Nature子刊：癌扩散的关键信号通路

　　

生物通报道：Yeshiva大学Albert Einstein医学院的研究人员，鉴定和解析了一个控制癌细胞入侵附近组织的关键信号通路，文章发表在五月二十五日的Nature Cell Biology杂志上。这一成果有助于人们进一步理解与癌转移有关的早期分子事件，阻止致命的癌细胞从原发瘤扩散到机体的其他位点。

癌细胞要离开原发瘤，必须先突破周围被称为细胞外基质（ECM）的结缔组织。为此，癌细胞会形成暂时性的侵入性伪足（invadopodia）。侵入性伪足能够释放降解ECM的酶，随后其他细胞突起拉动癌细胞前进，就像火车头拖着车厢走一样。侵入性伪足的不断形成和消失是癌细胞入侵的基础，癌细胞通过这一过程离开从肿瘤进入附近的血管，进而转移到机体的其他部位。（延伸阅读：Nature子刊：癌细胞的转移之路）

“我们知道，侵入性伪足是由肌动蛋白纤维驱动的，”领导这项研究的助理教授Louis Hodgson说。“但我们并不清楚侵入性伪足中肌动蛋白的调节机制。”

此前有研究提出，蛋白Rac1在癌细胞入侵过程中具有重要的作用。当Rac1水平升高时，癌细胞表现出更多的侵袭特征。但人们从未直接在侵入性伪足中观察到Rac1的活性，有的只是一些间接的证据。

日前，Dr. Hodgson和他的同事开发了一种与活细胞成像结合的新型荧光蛋白生物传感器，以便向人们展示Rac1在癌细胞中激活的确切时间和地点。

研究团队将这种生物传感器用在鼠类和人类的高侵袭性乳腺癌细胞中。他们发现，当单个侵入性伪足形成并活跃降解ECM时，其中的Rac1水平比较低，而Rac1水平的升高与侵入性伪足的消失一致。“高水平的Rac1诱导侵入性伪足的消失，而低水平的Rac1允许它们继续存在。这与人们之前的推测完全相反。”Dr. Hodgson说。

为了验证他们的发现，研究人员通过siRNA关闭了编码Rac1的基因（RAC1）。研究显示，当该基因被沉默时，ECM降解得更多。而当Rac1蛋白活性增强时，侵入性伪足消失。

最后，他们解析了Rac1在癌细胞入侵过程中的整个信号级联。“在肿瘤细胞入侵时，侵入性伪足的Rac1水平有起有落，其中的时间间隔很精确，可以使这些细胞的入侵能力最大化，”Dr. Hodgson说。

每年美国大约有五十八万人死于癌症的扩散。利用药物控制肿瘤细胞中的Rac1活性，有望帮助人们大大改善这种现状。

“Rac1抑制剂已经被开发出来了，但随意使用它们并不安全。”Dr. Hodgson说，“Rac1是健康细胞（包括免疫细胞）中的一个重要分子，我们需要找到特异性靶标癌细胞Rac1的方法。”

 

生物通编辑：叶予

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A Trio-Rac1-PAK1 signaling axis driving invadopodia disassembly