Cell发现调控损伤愈合的microRNAs

【字体: 时间:2014年05月26日 来源:生物通

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  来自德克萨斯大学西南医学中心的癌症研究人员发现,一个被认为在抑制结肠癌中起重要作用的microRNA簇对肠伤口愈合至关重要。

  

生物通报道 来自德克萨斯大学西南医学中心的癌症研究人员发现,一个被认为在抑制结肠癌中起重要作用的microRNA簇对肠伤口愈合至关重要。

研究人员首先在小鼠中获得了这些研究发现,随后用人类细胞复制出了结果,其有可能为研究慢性消化性疾病及潜在修复这些和其他疾病中的损伤提供了一条新的途径。

癌症研究CPRIT学者、分子生物学教授、德克萨斯大学西南医学中心Harold C. Simmons癌症中心成员Joshua Mendell博士说:“我们确定了microRNAs在调控肠伤口愈合中的一个新作用。这些研究结果对于溃疡性结肠炎和克罗恩病等疾病具有重要意义,并有可能与其他组织的伤口愈合机制有关。”

溃疡性结肠炎和克罗恩病是美国最常见的两种炎症性肠道疾病,两者都是由于异常的免疫反应导致机体错误攻击肠道细胞所致(延伸阅读:Nature:克罗恩氏病与30个复杂基因有关 )。由此造成的结肠慢性损伤被认为是结肠癌的一个风险因子。了解相关细胞信号通路有可能最终促成潜在的治疗方法。

MicroRNAs作为刹车帮助调控了蛋白质的生成量,转而决定了细胞对于各种刺激的反应。大约500-1000种microRNAs编码于哺乳动物基因组中,Mendell博士实验室对正常情况下这些微小调控因子的作用机制以及它们以错误方式发挥作用时,癌症等疾病产生的机制展开了研究。

发表在《细胞》(Cell)杂志上的新研究结果将焦点放在了两个microRNAs:miR-143和miR-145上。尽管大量的文献表明这些microRNAs参与了结肠癌,对于它们在结肠中的自然功能却所知甚少。因此,分子生物学博士后施光路(Guanglu Shi,音译)和其他研究人员通过在小鼠模型中敲除生成这两种microRNAs的基因开启了他们为期5年的研究。

研究人员发现,在基因敲除动物中正常提高生长、进行修复的上皮细胞在压力下未执行这些功能。肠道是食物的消化之所,其将这些成分与身体的其他部分分离开,吸收所需的营养。上皮细胞就排列于肠道壁上。

“正常情况下结肠上皮细胞可快速增殖,填补损伤伤口。没有这些microRNAs,肠道细胞无法切换到这种修复模式,因此它们不会愈合伤口,小鼠无法生存,”施光路博士说。

此外,该研究还颠覆了关于microRNAs定位的传统认知,研究人员惊讶地发现它们定位在称作为间充质细胞的支持细胞中,而非从前认为的上皮细胞。

Mendell博士说:“令人惊讶是因为结肠癌起源于上皮细胞,因此以往认为microRNAs一定是在它们内部完成功能。如果这些microRNAs确实参与了结肠癌,它们必定是在上皮外部发挥作用做到这一点的。”

确定这些microRNAs的精确定位对于找出它们调控的信号通路,以及最终确定是否可以操控它们来达到治疗目的至关重要。

Mendell博士研究小组与德克萨斯大学西南医学中心的一个外科医生研究小组展开了合作。“能够与一支杰出的临床团队展开密切合作,使得我们能够将在小鼠中获得的研究结果延伸至人类,”Mendell博士说。

此外,研究人员说他们已经发现了这些microRNAs所调控的其中一条信号通路:胰岛素样生长因子信号通路

Mendell博士说:“这条信号通路与人体许多不同的过程相关,其中一个功能是促进伤口愈合反应。提高胰岛素样生长因子信号可促进肠道伤口愈合。”

敲除miR-143和miR-145可抵消这种效应。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

An Essential Mesenchymal Function for miR-143/145 in Intestinal Epithelial Regeneration

Downregulation of the miR-143/145 microRNA (miRNA) cluster has been repeatedly reported in colon cancer and other epithelial tumors. In addition, overexpression of these miRNAs inhibits tumorigenesis, leading to broad consensus that they function as cell-autonomous epithelial tumor suppressors. We generated mice with deletion of miR-143/145 to investigate the functions of these miRNAs in intestinal physiology and disease in vivo. Although intestinal development proceeded normally in the absence of these miRNAs, epithelial regeneration after injury was dramatically impaired. Surprisingly, we found that miR-143/145 are expressed and function exclusively within the mesenchymal compartment of intestine. Defective epithelial regeneration in miR-143/145-deficient mice resulted from the dysfunction of smooth muscle and myofibroblasts and was associated with derepression of the miR-143 target Igfbp5, which impaired IGF signaling after epithelial injury. These results provide important insights into the regulation of epithelial wound healing and argue against a cell-autonomous tumor suppressor role for miR-143/145 in colon cancer.

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