《自然医学》：科学家发现肿瘤免疫疗法的新靶点

　　

生物通报道： 2014年5月25日在《自然医学》（Nature Medicine）发表的一项研究中，科学家发现一种方法，来靶定那些可抑制免疫反应的难以预测的细胞，在临床前实验中用多肽消除它们，保住他的重要细胞并缩小肿瘤。

本文资深作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的癌症免疫研究中心主任Larry Kwak博士指出：“十多年来，我们已经了解这些阻断免疫反应的细胞，但是由于缺乏一个认定的靶点，因此我们一直不能关闭它们。”

这些细胞，称为髓源性抑制细胞（MDSCs），大量存在于肿瘤周围的微环境中。在骨髓中，这些细胞与其他血细胞一起产生，会干扰T细胞（免疫系统的攻击细胞）的激活和增殖。在小鼠模型中，MDSCs已被证明能够加速肿瘤的进展和转移。

Kwak称：“这项研究首次证明，这些细胞上的一个分子可让我们制造一种抗体（在这种情况下是一种肽），结合这些细胞并将它们干掉。这是一个全新的免疫治疗靶点。”

Kwak已经研制出抗癌治疗性疫苗，来引发一个免疫系统攻击肿瘤，但是其有效性一直受到各种因素的阻碍，如抑制免疫反应的MDSCs。Kwak指出：“将癌症疫苗发展到另一个层面的关键是，把它们与靶定肿瘤微环境的免疫疗法结合起来。”

抗体只结合靶细胞
Kwak和本文第一作者、淋巴瘤/骨髓瘤助理教授Hong Qin共同开发出肽抗体，这种抗体能够彻底摧毁小鼠血液、脾脏和肿瘤细胞中的MDSCs，而不结合参与免疫反应的其他白血细胞或树突细胞。

Kwak称：“这真的令人振奋，因为这种抗体对MDSCs具有如此高的特异性，所以我们预期，即便有副作用，也非常的少。”该小组正在开发用于人类的相同靶标。

没有候选靶标，研究小组采用一种客观的方法，通过将一种噬菌体肽文库应用于MDSCs，这可使研究人员进行群集筛选，以寻找可结合到MDSCs表面的候选肽（短的氨基酸序列）。

从MDSCs收集的噬菌体肽被扩大、丰富，然后进行测序以确定主要的肽。研究小组发现，标记G3和H6的两种肽，只结合MDSCs；其他候选肽被淘汰，因为它们也会结合其他类型的细胞。

他们将这两种肽融合为小鼠免疫球蛋白的一部分，来产生实验性“肽体（peptibody）”。这两种肽体可结合两种类型的MDSC（单核白细胞），吞噬大的外来异物或细胞碎片，以及含有小颗粒的粒细胞白细胞。

研究人员将每种肽体——一个控制肽体和一个Gr-1抗体，注入患有两种类型胸腺肿瘤的小鼠体内。G3和H6肽体会消除两种肿瘤小鼠模型血液和脾脏中的两类MDSC，而Gr-1抗体只对抗粒细胞MDSC。这两种肽体还彻底摧毁了两种胸腺肿瘤中的MDSCs，和淋巴瘤小鼠血液及脾脏中的MDSCs。

缩小肿瘤，识别警报素
为了探究MDSC消除是否会阻止肿瘤的生长，研究人员在两周时间内，每隔一天用肽处理胸腺肿瘤小鼠模型。用pep-G3或pep-H6处理的小鼠，其肿瘤的体积和重量，大约是对照小鼠或Gr-1抗体处理小鼠肿瘤的一半。

对MDSCs表面蛋白的分析，将S100A9和S100A8确定为两种肽体的可能结合靶点。它们是S100蛋白家族（称为alarmins，警报素）成员，被释放到细胞外，作为炎症反应的一个危险信号。

Kwak指出，MDSCs阻断免疫反应的机制，还没有得以透彻的研究，因为缺乏靶定方法所以很难研究它们。Kwak和同事们正在努力将他们的研究结果扩展到人类MDSCs中。

一类新药（称为免疫检查点抑制剂）可阻断T细胞上的分子，关闭免疫反应，使免疫系统可以自由地攻击肿瘤。第一种此类药物ipilimumab (Yervoy®)是由美国联邦监管机构批准用于治疗晚期黑色素瘤。它是有史以来唯一一种延长患者存活期的药物。其他免疫检查点抑制剂正在开发中。

Kwak称：“免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，利用免疫反应来治疗癌症的强大新策略）有很重要的意义，有显著的反应率，但是这些药物也有副作用。而靶定MDSCs可以提供另一种方式来释放免疫系统。”

（生物通：王英）

延伸阅读：Science针对多种癌症 提出新癌症免疫疗法。

生物通推荐原文摘要：
Generation of a new therapeutic peptide that depletes myeloid-derived suppressor cells in tumor-bearing mice
Abstract：Immune evasion is an emerging hallmark of cancer progression. However, functional studies to understand the role of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in the tumor microenvironment are limited by the lack of available specific cell surface markers. We adapted a competitive peptide phage display platform to identify candidate peptides binding MDSCs specifically and generated peptide-Fc fusion proteins (peptibodies). In multiple tumor models, intravenous peptibody injection completely depleted blood, splenic and intratumoral MDSCs in tumor-bearing mice without affecting proinflammatory immune cell types, such as dendritic cells. Whereas control Gr-1–specific antibody primarily depleted granulocytic MDSCs, peptibodies depleted both granulocytic and monocytic MDSC subsets. Peptibody treatment was associated with inhibition of tumor growth in vivo, which was superior to that achieved with Gr-1–specific antibody. Immunoprecipitation of MDSC membrane proteins identified S100 family proteins as candidate targets. Our strategy may be useful to identify new diagnostic and therapeutic surface targets on rare cell subtypes, including human MDSCs.