Science子刊：抗癌药物会诱导癌转移

　　

生物通报道：皮肤癌是一种常见的癌症，据WHO统计每三名确诊的癌症患者中就有一名患有皮肤癌。现在皮肤癌已经成为了一个日益严重的健康问题，而恶性黑色素瘤是最致命的一种皮肤癌。

日前曼彻斯特大学的科学家们发现，当患者对药物产生抵抗之后，黑色素瘤药物反而会促进癌症的转移和扩散，文章发表在近期的Science Signaling杂志上。研究指出，将几种靶向性药物联合使用，可能是更有效的黑色素瘤治疗方法。

黑色素细胞是皮肤中负责生产色素的细胞，它们发展出的癌症就是黑色素瘤。晚期黑色素瘤会在机体中扩散，因此这种疾病的生存率很低，人们亟需开发出新的治疗方法。

在约半数的恶性黑色素瘤中，是BRAF基因突变引发了肿瘤生长。以BRAF为靶标的药物（例如vemurafenib）能够提高这类患者的生存率。然而，绝大多数患者会因为RAF–ERK通路的重新激活，对BRAF抑制剂发展出抗性，最终导致疾病复发。有研究指出，上述事件往往是由RAS基因突变介导的。

为此，曼彻斯特大学癌症研究所的研究人员，深入分析了抑制BRAF之后黑色素瘤细胞发生的变化。

领导这项研究的Richard Marais教授说，“BRAF抑制剂能够改善转移性黑色素瘤患者的生存情况。然而，许多患者都会对药物产生抗性，阻碍BRAF抑制剂的长期治疗效果。我们希望理解这些药物是如何在黑色素瘤细胞中引起抗性的，特别是那些携带RAS基因突变的细胞。”

研究人员发现，通过药物和基因操作阻断BRAF活性，会使具有RAS突变的黑色素瘤细胞发生形态和行为上的改变。细胞从圆形变为细长形，侵袭性更高，很容易扩散到机体其他位置。（延伸阅读：eLife：湿疹让你远离皮肤癌）

这项研究通过蛋白质组、患者样本和小鼠模型向人们展示，在抵抗BRAF抑制剂或具有RAS突变的黑色素瘤细胞中，BRAF抑制会使MEK-ERK信号通路重新激活，进而诱导黑色素瘤细胞发生转移。

“我们发现，靶标MEK的药物可以帮助BRAF抑制剂解决这个问题。这项研究的结果显示，在治疗黑色素瘤时可以将BRAF和MEK抑制剂联合使用，”Marais教授补充道。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

BRAF Inhibitors Induce Metastasis in RAS Mutant or Inhibitor-Resistant Melanoma Cells by Reactivating MEK and ERK Signaling

Melanoma is a highly metastatic and lethal form of skin cancer. The protein kinase BRAF is mutated in about 40% of melanomas, and BRAF inhibitors improve progression-free and overall survival in these patients. However, after a relatively short period of disease control, most patients develop resistance because of reactivation of the RAF–ERK (extracellular signal–regulated kinase) pathway, mediated in many cases by mutations in RAS. We found that BRAF inhibition induces invasion and metastasis in RAS mutant melanoma cells through a mechanism mediated by the reactivation of the MEK (mitogen-activated protein kinase kinase)–ERK pathway, increased expression and secretion of interleukin 8, and induction of protease-dependent invasion. These events were accompanied by a cell morphology switch from predominantly rounded to predominantly elongated cells. We also observed similar responses in BRAF inhibitor–resistant melanoma cells. These data show that BRAF inhibitors can induce melanoma cell invasion and metastasis in tumors that develop resistance to these drugs.