Nature绘制肺癌的综合分子图谱

　　

生物通报道  针对最常见的肺癌类型展开调查研究人员揭示出了一些突变，证实它们存在于一条在肿瘤形成中起重要作用的细胞信号通路之中。这一新认识有可能扩大对患者的治疗，因为靶向其中一些遗传改变的药物已经有售或已进入到临床试验中。

来自癌症基因组图谱(TCGA)计划的研究者，其中包括华盛顿大学医学院、哈佛医学院和其他机构的研究人员在7月9日的《自然》（Nature）杂志上报告称，他们对来自230名肺腺癌（lung adenocarcinoma）患者的肿瘤展开了研究。

TCGA肺癌项目联合主席、华盛顿大学医学教授、肿瘤学家Ramaswamy Govindan博士说：“这是我们第一次全景观看如此多肺癌样本的基因组景观。这些研究支持了这一观点：肺癌是一种非常异质性的疾病。”（延伸阅读：Nature医学：发现肺癌癌变根源 ）

结合早先一项针对178名肺鳞状细胞癌患者的研究，TCGA研究人员现在发布了有关400名肺癌患者的遗传数据，并正对来自600多名患者的肿瘤展开分析。

在新研究观察到的肺腺癌无数的遗传变化中，一条细胞信号通路尤为引人注目。大约75%的样本中的一些突变过度激活了这一已知在肿瘤生长中发挥作用的RTK/RAS/RAF信号通路。

Govindan说：“值得注意的是，这一RTK/RAS/RAF信号通路似乎极为重要。这一特殊信号通路中的一些突变促进了癌细胞增殖。可以这么多方式激活这一信号通路真是令人感到惊讶。”

“我们还知道这些肿瘤并非是静态的。它们发生了演化。我们必须随着时间检测多个活检组织，观察肿瘤细胞是如何抑制一条信号通路，变得对治疗耐受由此逃脱的。”

研究人员还发现了一些重要的基因，如EGFR、NF1、NF2和MET的其他相关突变。这样的结果有可能对Govindan领导的ALCHEMIST临床试验具有价值。这一试验将对来自数千肺癌患者的肿瘤进行筛查，寻找EGFR和ALK基因改变。在手术切除肿瘤后，患者将被邀请加入临床试验研究靶向这些功能异常基因的药物。

ALCHEMIST试验以当前的研究为基础，还有可能提供另外一些肿瘤样本进行基因组分析。大样本量对于精确鉴别驱动肺癌生长的突变至关重要。

Govindan 说：“肺癌患者往往经受过大量的烟草暴露，导致了很多的突变。不对来自数千患者的多样本展开研究，我们或许无法找到显著突变。”

在肺癌的认识方面已取得一些进展，研究人员强调帮助人们戒烟和激励他人从不吸烟，是降低肺癌死亡的最好方法。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma

Adenocarcinoma of the lung is the leading cause of cancer death worldwide. Here we report molecular profiling of 230 resected lung adenocarcinomas using messenger RNA, microRNA and DNA sequencing integrated with copy number, methylation and proteomic analyses. High rates of somatic mutation were seen (mean 8.9 mutations per megabase). Eighteen genes were statistically significantly mutated, including RIT1 activating mutations and newly described loss-of-function MGA mutations which are mutually exclusive with focal MYC amplification. EGFR mutations were more frequent in female patients, whereas mutations in RBM10 were more common in males. Aberrations in NF1, MET, ERBB2 and RIT1 occurred in 13% of cases and were enriched in samples otherwise lacking an activated oncogene, suggesting a driver role for these events in certain tumours. DNA and mRNA sequence from the same tumour highlighted splicing alterations driven by somatic genomic changes, including exon 14 skipping in MET mRNA in 4% of cases. MAPK and PI(3)K pathway activity, when measured at the protein level, was explained by known mutations in only a fraction of cases, suggesting additional, unexplained mechanisms of pathway activation. These data establish a foundation for classification and further investigations of lung adenocarcinoma molecular pathogenesis.