《JCI》：辣椒素可抑制肠道肿瘤

　　

生物通报道：最近，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员报道称，膳食辣椒素——辣椒的活性成分，可使小鼠肠道内皮细胞上的一个受体产生慢性活化作用，从而触发一种反应，最终降低结直肠癌的风险。相关研究结果发表在2014年8月1日的《临床调查杂志》（The Journal of Clinical Investigation）。

这个受体或离子通道，称为TRPV1，最初是在感觉神经元中发现的，在那里它充当环境中高温、酸度和辛辣化学品的标记。本文资深作者、医学教授Eyal Raz博士称：“这些因素，都是对细胞潜在的有害刺激。因此，TRPV1很快被描述为一个分子‘疼痛感受器’。这可被认为是它的常规功能，所有这一切都发生在神经系统中。”

但是，Raz及其同事们发现，TPRV1也在肠道上皮细胞表达，在那里它被表皮生长因子受体（EGFR）激活。EGFR是肠道中细胞增殖的一个重要驱动力，大约每四到六天，肠道上皮层就被替换。

本文第一作者Petrus de Jong博士称：“保持肠道内正常细胞更新，需要一个基本水平的EGFR活性。然而，如果EGFR信号是无限制的，散发性肿瘤的发展风险就会增加。”

科学家们发现，一旦TRPV1被EGFR激活，可引发一种对EGFR的直接负反馈，从而抑制后者降低不必要的生长和肠道肿瘤发展风险。他们发现，缺乏TRPV1的转基因小鼠，肠道肿瘤的生长率高于正常。

de Jong称：“这些结果表明，上皮TRPV1通常作为肠道内的一个肿瘤抑制基因。”此外，最近对人结肠直肠癌样本的分子研究，发现了TRPV1基因中的多个突变，然而Raz指出，目前还没有直接的证据表明，TRPV1缺陷是人类结直肠癌的危险因素。他说：“在今后的临床研究中，应该解决TRPV1功能和人结直肠癌之间的直接关联。”

但是，如果这是事实的话，当前的研究指出，一种潜在的治疗方法可能是辣椒素，它作为哺乳动物的一种刺激物，与组织接触产生一种灼热感。辣椒素已被广泛用作外用药膏的镇痛药，其性质是作为一种压倒神经的刺激物，使神经不能长时间的疼痛。它也是胡椒喷雾剂的活性成分。

研究人员给遗传上更倾向于患多种胃肠道肿瘤的小鼠喂食辣椒素。这种治疗方法导致肿瘤负担减少，使小鼠的寿命延长了超过30%。当联合塞来昔布（celecoxib，一种COX-2非甾体类抗炎药物，已被批准用于治疗一些形式的关节炎和疼痛）使用时，治疗更加有效。

Raz称：“我们的数据表明，具有复发性肠道肿瘤高风险的人，可能会受益于慢性TRPV1激活。我们已经提供了原理论证。”

（生物通：王英）

延伸阅读：人肠道菌群多样性降低与结直肠癌有关

生物通推荐原文摘要：
Ion channel TRPV1-dependent activation of PTP1B suppresses EGFR-associated intestinal tumorigenesis
Abstract：The intestinal epithelium has a high rate of turnover, and dysregulation of pathways that regulate regeneration can lead to tumor development; however, the negative regulators of oncogenic events in the intestinal epithelium are not fully understood. Here we identified a feedback loop between the epidermal growth factor receptor (EGFR), a known mediator of proliferation, and the transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 1 (TRPV1), in intestinal epithelial cells (IECs). We found that TRPV1 was expressed by IECs and was intrinsically activated upon EGFR stimulation. Subsequently, TRPV1 activation inhibited EGFR-induced epithelial cell proliferation via activation of Ca2+/calpain and resulting activation of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B). In a murine model of multiple intestinal neoplasia (ApcMin/+ mice), TRPV1 deficiency increased adenoma formation, and treatment of these animals with an EGFR kinase inhibitor reversed protumorigenic phenotypes, supporting a functional association between TRPV1 and EGFR signaling in IECs. Administration of a TRPV1 agonist suppressed intestinal tumorigenesis in ApcMin/+ mice, similar to — as well as in conjunction with — a cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor, which suggests that targeting both TRPV1 and COX-2 has potential as a therapeutic approach for tumor prevention. Our findings implicate TRPV1 as a regulator of growth factor signaling in the intestinal epithelium through activation of PTP1B and subsequent suppression of intestinal tumorigenesis.