PNAS：治疗类风湿性关节炎的新策略

　　

生物通报道：类风湿性关节炎，是一种可引起身体多个关节痛苦炎症的疾病。关节囊变得肿胀，随着病情发展，这种疾病也会破坏软骨和骨骼。类风湿性关节炎影响世界上0.5%到1%的人口。到目前为止，医生们已经使用了各种药物，来减缓或阻止疾病的发展。最近，瑞士联邦理工学院（ETH）的研究人员开发出一种治疗方法，将小鼠类风湿性关节炎的治疗带到了一个新的水平。在接受药物治疗之后，研究人员认为动物可以完全治愈。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

这种药物是一种生物技术生产的活性物质，包括两个融合的组分。一种组分是人体自身免疫信使白介素4（IL-4）；以前的研究已经表明，这种信使可保护类风湿关节炎小鼠抵抗软骨和骨骼损伤。ETH科学家们将一种抗体与IL-4耦合，基于钥匙-锁的原理，结合到一种只存在于某些疾病发炎组织和肿瘤组织的蛋白质形式。

局部给药
药剂师Teresa Hemmerle刚刚在医药科学研究所Dario Neri教授课题组完成了学位论文，她指出：“由于与抗体结合使用，当融合的分子被注射到体内时，IL-4可到达疾病部位。”她与ETH的药剂学博士Fabia Doll一起，带领了这项研究。她说：“我们可以将活性物质集中在疾病部位。在身体其余部位的浓度是最低的，从而会降低副作用。”

在与Philochem公司合作的一个CTI项目中，研究人员检测了新的融合分子，他们称其为“武装抗体”。他们使用一种小鼠模型，这种小鼠在几天内表现出肿胀发炎的脚趾和爪子。此外，研究人员研究了融合分子联合地塞米松（一种可的松样的抗炎药，已经用于治疗人类类风湿性关节炎）。一旦小鼠开始表现出疾病症状（以四肢肿胀的形式），研究人员就开始用这些药物治疗每只小鼠。

下一年的临床试验
当分别使用时，新的融合分子和地塞米松只能减缓患病动物的疾病进展。相反，当这两种药物同时给药时，类风湿性关节炎的典型症状（如肿胀的脚趾和爪子），在几天之内消失。血液免疫信使在血液和发炎组织中的整个浓度范围（在类风湿性关节炎中是改变的），恢复到其正常水平。Hemmerle完成学位论文之后，一直致力于Philochem公司，继续这个项目，她表示：“在我们的小鼠模型中，这种联合治疗产生了一种长期的疗法。”

根据动物模型的结果，Philochem公司正准备在类风湿性关节炎患者中进行这种新药的临床试验。研究人员介绍说，这些测试将在明年开始。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Antibody-based delivery of IL4 to the neovasculature cures mice with arthritis
Abstract：Antibody–cytokine fusion proteins (immunocytokines) are innovative biopharmaceutical agents, which are being considered for the therapy of cancer and chronic inflammatory conditions. Immunomodulatory fusion proteins capable of selective localization at the sites of rheumatoid arthritis (RA) are of particular interest, as they may increase the therapeutic index of the cytokine payload. The F8 antibody recognizes the alternatively spliced extra domain A of fibronectin, a marker of angiogenesis, which is strongly overexpressed at sites of arthritis. In this study, we investigated the targeting and therapeutic activity of the immunocytokine F8-IL4 in the mouse model of collagen-induced arthritis. Different combination regimes were tested and evaluated by the analysis of serum and tissue cytokine levels. We show that F8-IL4 selectively localizes to neovascular structures at sites of rheumatoid arthritis in the mouse, leading to high local concentrations of IL4. When used in combination with dexamethasone, F8-IL4 was able to cure mice with established collagen-induced arthritis. Response to treatment was associated with an elevation of IL13 levels and decreased IL6 plasma concentrations. A fully human version of F8-IL4 is currently being developed for clinical investigations.