细菌对付抗生素的秘密武器

　　

生物通报道：病原菌能够对抗菌药物产生耐药性，这对全球人类健康构成了越来越大的威胁。最近，科学家发现，这些微小的“敌人”可能比我们预想的还要狡猾，它们经受压力时会使用隐藏的遗传变化促进快速演化，并以以往所认为的更多方式产生耐药性。相关研究结果发表在最近的《Biomicrofluidics》杂志。

在这项研究中，来自新泽西普林斯顿大学的研究人员描述了两种相似的大肠杆菌菌株，利用截然不同的基因突变，快速产生相同水平的耐药性。细菌能够针对同一问题制定不同的解决方案，表明它们具有不同的遗传“武器”来对付抗生素，这有可能会让它们更加灵活并难以被打败。

这项研究的负责人、普林斯顿大学生物物理学家Robert Austin说：“细菌是聪明的，它们用隐蔽的方式来应对压力，包括重塑它们的基因组。”

细菌如何有效地经受住药物治疗，是值得我们认真思考的。Austin指出：“这告诉我们，必须更谨慎地使用抗生素。”

加速进化
Austin及其同事专注于开发独特的、充满液体的微观结构，来检测细菌进化理论。Austin指出，他们不是使用试管或培养皿这些均匀的环境，而是制备了一种设备，他们认为该设备能够更好地模仿自然的生态位。

研究小组使用一种定制的微流体装置，包含大约1000个连接的小生境，这些小生境中生长着细菌群落。该装置可产生类似于自然细菌生境中发现的食品和药物复杂梯度，如肠道或人体内的其他腔室。

Austin说：“在复杂的环境中，耐药性的出现可能比试管实验所预期的影响更为迅速和深刻。”

从以前使用复杂微加工设备而进行的实验，研究人员得知，一些普通的、大肠杆菌“野生型”菌株能快速进化出抗生素耐药性。他们想知道，当一个突变株（称为GASP，可用比野生型更有限的养分进行复制）暴露于相同的药物时，是否会产生同样类型的抗生素耐药性。

秘密武器
通过对暴露于抗生素环丙沙星（Cipro）的野生型菌株和GASP细菌菌落进行基因组测序，研究人员发现，不同的基因突变可以导致相似水平的抗生素耐药性。例如，两种不同的突变株出现：其中一种耐抗生素的GASP菌株，通过这样一种方式进化，以使其不再需要为了生存压力而形成生物膜。它通过向感染细菌的一种病毒“借用”一块残余DNA，做到这一点。

病毒通常将自身DNA注入细菌，有时候DNA序列残余似乎不再有什么病毒复制功能。在正常情况下，剩余的DNA可能既不能帮助细菌，也不能阻碍细菌，但是在压力情况下，细菌可以使用新的DNA来快速产生抗生素耐药突变。

Austin表示，这些结果证明了细菌用以对抗压力的工具的微妙之处和多样性。他想知道，我们其余的有效杀菌方法（如用酒精消毒表面），是否也有弱点？他的研究小组计划检测，是否他们设备中的细菌能演化出耐醇性。

（生物通：王英）

延伸阅读：引起抗生素耐药性的遗传学原因

生物通推荐原文摘要：
You cannot tell a book by looking at the cover: Cryptic complexity in bacterial evolution
Abstract: Do genetically closely related organisms under identical, but strong selection pressure converge to a common resistant genotype or will they diverge to different genomic solutions? This question gets at the heart of how rough is the fitness landscape in the local vicinity of two closely related strains under stress. We chose a Growth Advantage in Stationary Phase (GASP) E scherichia coli strain to address this question because the GASP strain has very similar fitness to the wild-type (WT) strain in the absence of metabolic stress but in the presence of metabolic stress continues to divide and does not enter into stationary phase. We find that under strong antibiotic selection pressure by the fluoroquinolone antibiotic ciprofloxacin in a complex ecology that the GASP strain rapidly evolves in under 20 h missense mutation in gyrA only 2 amino acids removed from the WT strain indicating a convergent solution, yet does not evolve the other 3 mutations of the WT strain. Further the GASP strain evolves a prophage e14 excision which completely inhibits biofilm formation in the mutant strain, revealing the hidden complexity of E. coli evolution to antibiotics as a function of selection pressure. We conclude that there is a cryptic roughness to fitness landscapes in the absence of stress.