中美学者《Cancer Cell》解析癌症药物新靶标

　　

生物通报道：目前，大连医科大学、美国北卡罗莱纳大学（UNC）医学院的研究人员发现，蛋白质RBM4——对基因剪接过程至关重要的一个分子，在多种形式的人类癌症中急剧下降，包括肺癌和乳腺癌。相关研究结果发表在2014年9月8日的《Cancer Cell》杂志，为开发某种治疗方法，来阻止使癌细胞增殖和扩散的遗传通路变化，提供了一条新的途径。

本文第一作者及共同通讯作者为大连医科大学肿瘤干细胞研究院的汪洋博士。本文资深作者是药学系副教授王泽峰（Zefeng Wang），其早年毕业于清华大学获生物化学和计算机双学士，博士毕业于约翰霍普金斯大学，曾荣获美国RNA Society/Scaringe青年科学家奖（Young Scientist Award），在Cell、PNAS、Nature子刊等国际知名杂志上发表论文30余篇。王博士称：“从历史上看，科学家还没有靶定癌细胞中参与基因剪接的蛋白质。就癌症的基因调控而言，这完全不同于以往。”

在人类基因组中有大约25,000个基因——与果蝇的数目相同。但是在人类中，这些基因以不同的方式被拼接在一起，来创建各种信使RNA，以产生人类需要的许多不同蛋白质。就像一位电影制片人一样，选择性地将电影场景片段拼接在一起，创造一部电影。在遗传学中，这个过程被称为选择性剪接。

王博士的实验小组发现，RBM4是一名重要的“电影剪接师”。作为UNC Lineberger综合癌症中心成员，王泽峰博士研究的是，选择性剪接在正常细胞和癌细胞中如何发生？通过一系列生化实验和高通量筛选方法，他的研究小组确定了参与调节选择性剪接的大约20种蛋白质。然后，他的研究小组开展了进一步实验来确定，各种人类癌细胞和小鼠模型中的这些蛋白质活性变化。这种“错误调控”的蛋白质表达可提供证据表明，这些蛋白质参与了癌症的发展和转移。

王博士发现，与正常组织相比，癌组织中的蛋白质RBM4明显下降。在肺癌和乳腺癌患者中，RBM4急剧“下调”。他说：“在正常细胞中，RBM4可抑制选择性剪接。它使基因剪接从一个长的形式变成一个短的形式。其中一个研究的基因，被称为Bcl-x，我们想要其短的形式，因为它具有抗癌特性。”

当RBM4较低时，就产生更长形式的Bcl-x，其在促进肿瘤的发展和转移过程中扮演重要角色。王博士表示：“在小鼠模型中，我们表明，激活RBM4可以逆转肿瘤的进展。”

王泽峰研究小组还发现，RBM4在对另一个剪接调节因子（称为SRSF1）的控制过程中发挥作用，这个基因在一些癌细胞中高度表达。他指出：“有趣的是，RBM4实际上能抑制SRSF1的表达，从而以一种相反的方式控制许多SRSF1靶标的剪接。这再次告诉我们，为什么RBM4有作为一种肿瘤抑制因子的活性。”

王博士说，RBM4需要以合适的数量，以使这些基因被正确地剪接，并不导致癌症的发展和转移。这意味着，癌症患者中的RBM4水平，实际上可以用来预测他们的存活机会。

王博士指出：“我们的目标是找到什么能够关闭RBM4基因。我们想知道，我们是否能够靶定RBM4并操纵它。我们可能要靶定一个以上的靶点来治疗癌症患者，但是我们认为，RBM4可能是非常重要的一个。”

（生物通：王英）

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注：汪洋，博士，大连医科大学肿瘤干细胞研究院教授，博士生导师。2007年毕业于中国协和医科大学肿瘤研究所分子肿瘤学国家重点实验室，获得细胞生物学博士学位，在攻读博士期间，师从我国著名肿瘤细胞生物学家詹启敏院士，从事基因组不稳定性及细胞周期异常与肿瘤的研究。同年赴美国北卡罗来纳大学药理系和Lineberger肿瘤中心进行博士后研究。在此期间，主要运用细胞生物学、分子生物学和系统生物学的方法从事RNA选择性剪接与肿瘤的分子机制及应用研究。2011年被美国北卡罗来纳大学肿瘤中心提升为研究助理教授，并作为课题负责人获得北卡罗来纳大学研究委员会的经费支持，并于同年获得北卡罗来纳大学的“青年科学家发展奖”。2013年由国家海外高层次引进工作专项办公室引进，入选国家中组部第五批“青年****”，并于同年入选第五批辽宁省“攀登学者”。近年来在RNA选择性剪接与肿瘤领域的研究已经达到国际顶级水平，在Nature Methods, Nature Structure Molecular Biology, Journal of Clinical Investigation, Nature Communications, Molecular Therapy, Journal of Biological Chemistry等国际一流学术期刊发表多篇学术论文，总影响因子大于136。

生物通推荐原文摘要：
The Splicing Factor RBM4 Controls Apoptosis, Proliferation, and Migration to Suppress Tumor Progression
Summary：Splicing dysregulation is one of the molecular hallmarks of cancer. However, the underlying molecular mechanisms remain poorly defined. Here we report that the splicing factor RBM4 suppresses proliferation and migration of various cancer cells by specifically controlling cancer-related splicing. Particularly, RBM4 regulates Bcl-x splicing to induce apoptosis, and coexpression of Bcl-xL partially reverses the RBM4-mediated tumor suppression. Moreover, RBM4 antagonizes an oncogenic splicing factor, SRSF1, to inhibit mTOR activation. Strikingly, RBM4 expression is decreased dramatically in cancer patients, and the RBM4 level correlates positively with improved survival. In addition to providing mechanistic insights of cancer-related splicing dysregulation, this study establishes RBM4 as a tumor suppressor with therapeutic potential and clinical values as a prognostic factor.