高产实验室Cell发现胞外促癌因素

来自洛克菲勒大学系统癌症生物学实验室的研究人员指出胞外空间是癌症恶性转移的一个重要元件，因此可以作为治疗靶标，这为进一步了解细胞促癌因素提供了重要信息。

　　

生物通报道：来自洛克菲勒大学系统癌症生物学实验室的研究人员发表了题为“Extracellular Metabolic Energetics Can Promote Cancer Progression”的文章，指出胞外空间是癌症恶性转移的一个重要元件，因此可以作为治疗靶标，这为进一步了解细胞促癌因素提供了重要信息。

这一研究成果公布在1月15日Cell杂志在线版上。

领导这一研究的是洛克菲勒大学系统癌症生物学实验室的Sohail F. Tavazoie博士，这一实验室致力于癌症系统研究，近半年来在包括Nature，Cell在内的多份期刊发表重要癌症研究发现，比如他们曾利用创新性的工具来捕获迄今为止隐藏的细胞调控途径，鉴别出了一种蛋白质，证实其使得乳腺癌细胞更易发生转移。

结肠癌在发展到一定程度常会出现相应的转移现象，肝脏是结直肠癌的常见转移部位。在新发的结直肠癌病例中，20%～25%存在肝转移，而在经手术切除的结直肠癌病例中，40%～50%最终会发生肝转移。这夺取了全球每年超过60万人的性命。

在这篇文章中，研究人员在肝脏转移组织中通过功能筛选，平行分析了661个miRNAs，结果发现了两种关键的肝脏转移和侵袭的内源性抑制因子：miR-551a 和 miR-483。这些miRNAs都靶向脑型肌酸激酶（CKB），后者能使代谢产物肌酸磷酸化，生成磷酸肌酸。同时CKB也能通过肝缺氧的转移细胞，催化产生磷酸肌酸，释放到细胞外空间。

研究人员指出，利用单剂量腺相关病毒（AAV）同时传递miR-551a 和 miR-483-5p进行治疗，能极大的抑制结肠癌转移，并且一种小分子抑制剂结合CKB抑制作用也能达到这种效果。

更重要的是，研究人员发现人肝脏转移组织表达高水平CKB和SLC6A8的，和减少miR-551a/miR-483水平，都与原发性肿瘤发生有关。由此他们认为，胞外空间是恶性肿瘤催化的一个重要元件，因此也是治疗的一个靶标。

Tavazoie实验室去年上半年还找到了一条有希望减慢或甚至阻止黑色素瘤细胞转移的途径，他们鉴别出了一个分子靶点以及有望抑制这种致命性的癌症在体内扩散的一种药物。《Cell》发现阻断癌症转移的新途径

这一新发现的分子靶点是称作为LXRβ（liver-X-beta receptor）的蛋白。尽管是以最初被发现的器官来命名，LXRβ实际存在于全身细胞的细胞核中。它属于一类激素响应受体。有一些针对某些生殖系统癌症，如乳腺癌和前列腺癌的治疗也是靶向相似的核激素受体，但LXRβ是研究人员靶向对抗皮肤癌的第一个此类受体。

像其他的核激素受体一样，LXR可以控制基因的表达。在这种情况下，相关基因编码了一种叫做ApoE的蛋白。以往Tavazoie研究组发现，ApoE能够有力地抑制癌细胞侵入新组织以及肿瘤招募新血管，这些细胞过程是转移的必要条件。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Extracellular Metabolic Energetics Can Promote Cancer Progression

Colorectal cancer primarily metastasizes to the liver and globally kills over 600,000 people annually. By functionally screening 661 microRNAs (miRNAs) in parallel during liver colonization, we have identified miR-551a and miR-483 as robust endogenous suppressors of liver colonization and metastasis. These miRNAs convergently target creatine kinase, brain-type (CKB), which phosphorylates the metabolite creatine, to generate phosphocreatine. CKB is released into the extracellular space by metastatic cells encountering hepatic hypoxia and catalyzes production of phosphocreatine, which is imported through the SLC6A8 transporter and used to generate ATP—fueling metastatic survival. Combinatorial therapeutic viral delivery of miR-551a and miR-483-5p through single-dose adeno-associated viral (AAV) delivery significantly suppressed colon cancer metastasis, as did CKB inhibition with a small-molecule inhibitor. Importantly, human liver metastases express higher CKB and SLC6A8 levels and reduced miR-551a/miR-483 levels relative to primary tumors. We identify the extracellular space as an important compartment for malignant energetic catalysis and therapeutic targeting.