防止造血干细胞退化的新途径

【字体: 时间:2015年10月19日 来源:生物通

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  最近,西班牙国家癌症研究中心(CNIO)DNA修复研究小组负责人Juan Méndez带领的一项研究,揭示了负责再生血细胞的干细胞的衰老分子机制,并开辟了一种新途径,减少它们随着年龄增长而出现的渐进性功能下降。这项研究结果于本周发表在《Nature Communications》杂志上。

  

生物通报道:最近,西班牙国家癌症研究中心(CNIO)DNA修复研究小组负责人Juan Méndez带领的一项研究,揭示了负责再生血细胞的干细胞的衰老分子机制,并开辟了一种新途径,减少它们随着年龄增长而出现的渐进性功能下降。在中期或长期内,它也可能为再生障碍性贫血的疗法开发铺平道路,再生障碍性贫血是化疗和放射治疗中最常见的副作用,影响接受治疗的癌症患者。这项研究结果于本周发表在《Nature Communications》杂志上。延伸阅读:造血干细胞制备获重要突破

在2014年,Méndez参与了由加州大学旧金山分校带领的一项国际研究,发表在Nature杂志。在这项研究中,他们发现了生成红细胞、血小板和白细胞(它们构成了免疫系统)的干细胞随时间推移而衰老退化的细胞机制。现在,CNIO的研究人员已经设法在小鼠胚胎中复制了这一新现象。

因此,在这些胚胎中,他们降低了MCM3基因的水平,该基因是MCM复合体的一个组分,在复制过程中负责分离两股DNA双螺旋。DNA复制是一个重要的过程,当一个细胞要分裂时,它通过这个过程复制其基因组,这样,每一个拷贝都会被传递给它的两个子细胞。在DNA复制过程中,细胞需要保持高水平的MCM;否则,会发生一种称为复制压力(replication stress)的现象,这会对基因组造成不可逆的损伤。

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Méndez解释说:“当我们减少整个有机体中的MCM3基因水平时,我们观察到,复制压力尤其影响产生其他血细胞的干细胞,特别是,红细胞前体。在成年生物体中,红血细胞的产生和成熟是在骨髓中发生的,但在胚胎发育过程中,它主要发生在胎儿肝脏。在Mcm3缺陷型动物中,胎肝的干细胞退化,胚胎发展出一种严重的贫血症,使它们流产。我们可以说,复制压力可将胚胎干细胞转化为非常老的细胞。我们已经在移植实验中验证了这一结果,发现在受体动物中,具有复制压力的胎儿细胞,无法充分重建血液系统。”

研究人员通过增加另一个基因CHK1的水平,防止了胚胎致死。“CHK1是负责保护细胞免受复制压力的一个基因。它监督DNA复制:当出错时,CHK1可减慢或停止细胞分裂,直到问题得到解决。”由于MCM3缺失,小鼠经受了复制压力,但具有较高水平的CHK1,表现出不那么明显的贫血,每10个胚胎中有4个发育正常,并完成妊娠。

这项研究的作者介绍说:“这项研究一个有趣的意义在于,复制压力引起的贫血类型,非常相似于再生障碍性贫血(接受化疗或放射治疗的并发症),正是因为这些治疗,给增殖细胞的DNA造成了巨大的损害。在未来的研究中,研究人员将探索的一条途径是,将这些结果推广成这种贫血症的一种新疗法,同时也有助于减缓衰老对造血干细胞的影响。”

(生物通:王英)

生物通推荐原文摘要:
Replication stress caused by low MCM expression limits fetal erythropoiesis and hematopoietic stem cell functionality
Abstract: Replicative stress during embryonic development influences ageing and predisposition to disease in adults. A protective mechanism against replicative stress is provided by the licensing of thousands of origins in G1 that are not necessarily activated in the subsequent S-phase. These ‘dormant’ origins provide a backup in the presence of stalled forks and may confer flexibility to the replication program in specific cell types during differentiation, a role that has remained unexplored. Here we show, using a mouse strain with hypomorphic expression of the origin licensing factor mini-chromosome maintenance (MCM)3 that limiting origin licensing in vivo affects the functionality of hematopoietic stem cells and the differentiation of rapidly-dividing erythrocyte precursors. Mcm3-deficient erythroblasts display aberrant DNA replication patterns and fail to complete maturation, causing lethal anemia. Our results indicate that hematopoietic progenitors are particularly sensitive to replication stress, and full origin licensing ensures their correct differentiation and functionality.

 

 

 

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