教授时玉舫PNAS发表新成果

　　

生物通报道  来自中科院上海生科院/上海交大医学院健康所的研究人员证实，CD11b通过限制脂肪组织巨噬细胞替代激活和增殖调控了肥胖诱导的胰岛素抵抗。这一研究发现发布在12月15日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所所长、中央组织部“****”学者时玉舫（Yufang Shi）及时玉舫课题组的王莹（Ying Wang）博士是这篇论文的共同通讯作者。时玉舫教授目前主要致力于不同T细胞群体的AICD过程、骨髓间质干细胞的免疫抑制和肿瘤免疫学三方面的研究。迄今为止，在Nature、Science、Immunity等国际知名学术期刊上发表SCI收录的研究论文上百篇（延伸阅读：**教授时玉舫：组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤重要机制 ）。

肥胖相关的慢性炎症伴随着脂肪组织巨噬细胞累积。研究证实，这些免疫细胞分泌的细胞因子如TNF-α促进了脂肪组织炎症并诱导了胰岛素抵抗。作为促成促炎反应的主要细胞类型之一，巨噬细胞在肥胖相关炎症中发挥重要作用。这一异质性细胞群具有广泛的可塑性，受到局部微环境的影响。

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巨噬细胞特性改变对调控炎症及代谢反应起不同的作用。经典激活的巨噬细胞（CAMs）分泌诸如TNF-α、IL-6和IL-1等促炎细胞因子。CAMs在脂肪组织中累积加剧了肥胖形成及随后的组织炎症及胰岛素抵抗。另一方面，瘦鼠脂肪组织中的定居巨噬细胞显示出替代激活巨噬细胞(AAMs)表型，高水平表达IL-10、Ym1/chitinase3-like3和arginase1。研究报道IL-4和IL-13驱动的AAMs能够改善胰岛素敏感性。因此，这两种巨噬细胞群差异性累积可导致不同的代谢状态，可以影响胰岛素抵抗的发展。

传统的观点认为，巨噬细胞累积是单核小迁移到炎症位点，随后分化为巨噬细胞所致。integrin αM (CD11b)是其中一个控制单核细胞移居的分子，CD11b结合integrin β2 (CD18) 形成了 MAC-1 (integrin αMβ2)。众所周知，MAC-1对调控白细胞移行通过内皮细胞起作用。CD11b的功能依赖于一系列由内向外和由外向内的激活信号传导过程。酪氨酸激酶，尤其是Src家族成员激活是不同整合素由外向内传导信号的必要条件。

除了在调控白细胞粘附和迁移中起作用，研究报告CD11b还调控了免疫反应的不同方面。在以往的研究中，时玉舫教授课题组证实抗原递呈细胞上的CD11b通过抑制Th17细胞分化在促进口服免疫耐受中发挥至关重要的作用。此外，CD11b还在巨噬细胞中抑制了TLR启动的信号，由此保护了动物防止内毒素休克。有意思的是，在存在IL-13的条件下激活CD11b可阻碍脂质在巨噬细胞中累积及泡沫细胞形成。此外，在B细胞中也观察到对免疫反应的负调控，CD11b被证实抑制了系统性红斑狼疮中的自身反应性B细胞反应。重要的是，研究发现CD11b参与调控了机体脂肪沉积。但目前尚未有研究报道CD11b对脂肪诱导的胰岛素抵抗的影响。

在这篇PNAS新文章中，研究人员证实CD11b对于肥胖形成过程中单核细胞流入脂肪组织起重要作用。他们惊讶地发现，相比于野生型小鼠，CD11b缺陷小鼠脂肪组织中巨噬细胞累积显著增加。随后进一步证实，CD11b缺陷促进了脂肪组织巨噬细胞（ATMs）原位增殖，这一过程是由IL-4/STAT6信号通路所介导。在CD11b缺陷小鼠中浸润的ATMs表型类似于AAMs。这些AAMs在CD11b缺陷小鼠中减轻了肥胖相关胰岛素抵抗。

新研究揭示出了CD11b从前未知的生理学功能，这有可能是胰岛素抵抗一个潜在的治疗靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

CD11b regulates obesity-induced insulin resistance via limiting alternative activation and proliferation of adipose tissue macrophages

Obesity-associated inflammation is accompanied by the accumulation of adipose tissue macrophages (ATMs), which is believed to predispose obese individuals to insulin resistance. CD11b (integrin αM) is highly expressed on monocytes and macrophages and is critical for their migration and function. We found here that high-fat diet–induced insulin resistance was significantly reduced in CD11b-deficient mice……

作者简介：

时玉舫

中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所所长，免疫与成体干细胞课题组组长；中央组织部“****”首批入选者；中国科学院上海生命科学研究院首席科学家。目前主要致力于不同T细胞群体的AICD过程、骨髓间质干细胞的免疫抑制和肿瘤免疫学三方面的研究。

迄今为止，时教授已发表SCI收录的研究论文上百篇，包括国际知名学术期刊Nature、Science、Immunity、Nature Medicine、Cell Stem Cell、Journal of Experimental Medicine、Journal of Immunology、Cancer Research、PNAS、Stem Cells等，其研究成果对探讨干细胞调控、癌症、传染病、过敏及自身免疫病病理机制具有重要意义。