直击衰老细胞要害的长寿药

最近，来自美国的一个研究小组，确定了一类新的药物，可在动物模型中显著减缓老化过程——缓解虚弱症状，改善心脏功能，延长健康寿命。科学家将这种新的药物称为“senolytics”。这一新的研究结果发表于三月九日出版的《Aging Cell》杂志。

　　

生物通报道：最近，来自美国斯克里普斯研究所（TSRI）、梅奥诊所和其他机构的一个研究小组，确定了一类新的药物，可在动物模型中显著减缓老化过程——缓解虚弱症状，改善心脏功能，延长健康寿命。科学家将这种新的药物称为“senolytics”。这一新的研究结果发表于三月九日出版的《Aging Cell》杂志。延伸阅读：PLOS：常用镇痛药布洛芬可延长寿命。

TSRI教授Paul Robbins指出：“我们认为，这项研究是开发延长健康寿命或与年龄有关疾病和障碍的治疗方法（可安全地给予患者）的第一步。当我们所发现的senolytic进入临床使用时，结果可能是变革性的。”

这项新研究的资深作者、梅奥诊所的James Kirkland博士说：“研究证明，这些senolytic药物的原型，不仅仅只是减轻衰老相关的多个特征。它最终能够可行地延迟、防止、减轻或逆转多种慢性疾病和残疾，而不是一次只针对一种情况。”

发现靶标
衰老的细胞——已停止分裂的细胞，随着年龄的增长而积累并加速老化过程。通过杀死这些细胞能够延长小鼠的“健康寿命”（无疾病时间），因此科学家们推断，寻找能够在人类中完成这一使命的治疗方法，可能有着巨大的潜力。

但是，科学家们面临的问题是，如何识别和靶定衰老细胞而不损害其他细胞。

研究小组怀疑，衰老细胞对应力和损伤所致死亡的抵抗力，可以提供一条线索。事实上，使用转录本分析，研究人员发现，如癌细胞一样，衰老细胞的“促存活网络”表达增加，可帮助它们抵抗细胞凋亡或程序性细胞死亡。这一发现为寻找潜在的候选药物，提供了关键的标准。

使用这些标准，该研究小组把注意力集中在两种可用的化合物——抗癌药物达沙替尼（商品名Sprycel®），和槲皮素——一种天然化合物作为补充剂出售，是一种抗组胺药和消炎药。

在细胞培养中的进一步实验表明，这些化合物确实可选择性地诱导衰老细胞的死亡。这两种化合物有不同的优点。达沙替尼可消除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而槲皮素则能更有效地对抗衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞。总的来说，两者的结合是最有效的。

成效显著
接下来，研究小组着眼于“这些药物如何影响小鼠的健康和衰老”。

Niedernhofer的加速衰老动物模型被广泛用于本研究当中，他说：“在动物模型中，这些化合物能改善心血管功能和运动耐力，减少骨质疏松和脆弱，并延长健康寿命。值得注意的是，在某些情况下，这些药物只用仅仅一个疗程就能达到疗效。”

在老年小鼠中，通过五天的单次剂量药物，心血管功能得到了改善。单剂量的药物组合，可使接受癌症放射治疗的小鼠的运动能力得以提高。在药物治疗后，药效能持续至少七个月。周期性地给加速衰老小鼠模型服用该药物，可延长动物的健康寿命，缓解与年龄有关的症状、脊柱退行性变和骨质疏松症。

作者警告说，在人类使用前，还需要更多的测试。他们也指出，该研究中的两种药物可能有副作用，至少在长期治疗时。

然而，研究人员仍然对他们这一研究结果的潜力持乐观态度。Robbins说：“衰老与许多疾病和病症有关，所以这些化合物以及类似的化合物，可能有很多的应用价值。同时，我们希望用senolytic药物治疗来清除受损细胞，这将是罕见的，能够减少副作用的机会。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
The Achilles’ Heel of Senescent Cells: From Transcriptome to Senolytic Drugs
Summary: The healthspan of mice is enhanced by killing senescent cells using a transgenic suicide gene. Achieving the same using small molecules would have a tremendous impact on quality of life and burden of age-related chronic diseases. Here, we describe the rationale for identification and validation of a new class of drugs termed senolytics, which selectively kill senescent cells. By transcript analysis, we discovered increased expression of pro-survival networks in senescent cells, consistent with their established resistance to apoptosis. Using siRNA to silence expression of key nodes of this network, including ephrins (EFNB1 or 3), PI3Kδ, p21, BCL-xL, or plasminogen activated inhibitor-2, killed senescent cells, but not proliferating or quiescent, differentiated cells. Drugs targeting these factors selectively killed senescent cells. Dasatinib eliminated senescent human fat cell progenitors, while quercetin was more effective against senescent human endothelial cells and mouse BM-MSCs. The combination of dasatinib and quercetin was effective in eliminating senescent MEFs. In vivo, this combination reduced senescent cell burden in chronologically aged, radiation-exposed, and progeroid Ercc1-/Δ mice. In old mice, cardiac function and carotid vascular reactivity were improved 5 days after a single dose. Following irradiation of one limb in mice, a single dose led to improved exercise capacity for at least 7 months following drug treatment. Periodic drug administration extended healthspan in Ercc1-/∆ mice, delaying age-related symptoms and pathology, osteoporosis and loss of intervertebral disc proteoglycans. These results demonstrate the feasibility of selectively ablating senescent cells and the efficacy of senolytics for alleviating symptoms of frailty and extending healthspan.