杭州师范大学Hepatology发表再生研究新发现

　　

生物通报道  来自杭州师范大学、浙江大学、昆明医科大学等机构的研究人员证实，抑制野生型p53诱导的磷酸酶1(wild-type p53-induced phosphatase 1,Wip1)可通过直接激活mTOR促进肝脏再生。该研究成果刊登在国际顶级杂志Hepatology（影响因子11.665）上。

杭州师范大学鞠振宇(Zhenyu Ju)教授是这篇论文的通讯作者。鞠教授主要从事细胞生物学、干细胞衰老与再生医学研究，在端粒生物学与干细胞研究中处于国际领先的地位。

肝脏具有非凡的再生能力来修复损伤。在大部分肝切除或肝损伤后，残肝细胞可通过细胞增殖由基本不生长状态转变为快速生长状态，以补偿丢失、损伤的肝组织和恢复肝脏的生理功能（延伸阅读：第二军医大学孙树汉教授Hepatology发表肝再生研究新发现 ）。然而在许多疾病状况下肝再生能力往往受到损害。

Wip1是1997年由Fiscella等在寻找γ射线照射下p53基因的靶基因时发现，为一种依赖于p53高表达的原癌基因。Wip1属于丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，主要定位于胞核内，由PPM1D基因编码。近年的研究证实Wip1在多种人类肿瘤中存在过表达，通过失活抑癌基因来促进细胞增殖。

在这篇新文章中，研究人员发现Wip1在肝脏再生中发挥了出乎意料的作用。与在肝外组织中促进细胞增殖这一已知作用相反，他们发现在肝部分切除术后Wip1抑制了肝细胞增殖。删除Wip1可提高肝部分切除术后肝脏的再生速度。他们证实，这一在Wip1小鼠中观察到的肝脏再生增强现象是由于mTORC1信号通路激活所致。Wip1与mTOR在物理上发生互作并导致了mTOR去磷酸化。

有意思的是，研究人员发现在肝脏再生过程中抑制Wip1还激活了p53信号通路。在Wip1缺陷小鼠中破坏p53信号通路还可进一步促进肝脏再生。这表明Wip1抑制在肝脏再生中发挥了双重作用，在通过激活mTORC1信号通路促进肝细胞增殖的同时，还通过激活p53信号抑制了肝脏再生。但mTORC1的促进再生作用压倒了p53的对抗增殖作用。此外，研究人员证实一种Wip1抑制剂CCT007093可成功地促进肝大部切除术后肝脏再生，并提高了小鼠的生存率。

这是第一次研究人员证实了mTOR是Wip1的一个新的直接靶点。Wip1抑制可以在肝切除术后激活mTORC1信号通路并促进肝细胞增殖。这些研究结果对于急性肝功能衰竭、肝硬化或小体积肝移植等肝脏再生起至关重要作用的一些疾病状况具有重要的临床意义。

（生物通：何嫱）

作者简介：

鞠振宇 教授

教育背景
2004-2007 汉诺威医学院，获医学生物学博士
1998-2001 中国医科大学，获医学硕士学位
1992-1997 山东大学医学院，获医学学士学位

工作经历
2011 - 杭州师范大学衰老研究所，特聘研究员
2010 - 实验血液学国家重点实验室兼职研究员
2007- 2010 中国医学科学院医学实验动物研究所，副研究员
2003- 2004 德国柏林Max Delbrück分子医学中心，访问学者
2001-2003 中国医学科学院阜外心血管病研究所，实习研究员
1997-1998 山东省东营市油建医院，实习医师

主要研究方向
主要从事细胞生物学、干细胞衰老与再生医学，曾在国内外重要学术期刊发表了一系列高水平的研究论文，在端粒生物学与干细胞研究中处于国际领先的地位。近五年作为课题负责人参与国家重点基础研究发展计划（973）资助项目，主持了国家自然科学基金面上项目、科技重大专项重大新药创制项目等。曾获中国实验动物学会科学技术奖、药明康德生命化学研究奖、国家优秀自费留学生奖学金等奖项。

生物通推荐原文摘要：

Inhibition of Wild-type p53-induced phosphatase 1 promotes liver regeneration in mice by direct activation of mTOR

The liver possesses extraordinary regenerative capacity in response to injury. However, liver regeneration is often impaired in disease conditions. Wild-type p53-induced phosphatase 1 (Wip1) is known as a tumor promoter and enhances cell proliferation mainly by deactivating anti-oncogenes. However, in this work, we identified an unexpected role of Wip1 in liver regeneration. In contrast to its known role in promoting cell proliferation in extra-hepatic tissue, we found that Wip1 suppressed hepatocyte proliferation after partial hepatectomy (PH). Deletion of Wip1 increased the rate of liver regeneration following partial hepatectomy……