中国医学科学院Cancer Res揭示肿瘤干细胞调控信号

　　

生物通报道  来自中国医学科学院/北京协和医学院、南开大学和首都医科大学等处的研究人员证实，炎性因子IKKβ通过调控LIN28B/TCF7L2正反馈环路，维持了癌细胞的干性并促进了癌症转移。这一研究发现发表在3月5日的《癌症研究》（Cancer Research）杂志上。

中国医学科学院/北京协和医学院的罗云萍（Yunping Luo）教授是这篇论文的通讯作者。其研究方向集中在肿瘤免疫逃逸机制，机体免疫系统与肿瘤发生的关系以及肿瘤的基因和免疫治疗的基础及应用研究研究特色与成果。共有30余篇研究论文发表国际优秀学术杂志上。

肿瘤干细胞（CSC）是肿瘤组织中一群比例极低具有干细胞特性的肿瘤细胞，被认为是肿瘤耐药、复发和转移的根源（延伸阅读：肿瘤干细胞大牛4篇Cell子刊发表最新成果 ）。慢性炎症参与了恶性肿瘤的发生、发展、侵袭、转移等全部病理过程，被称为恶性肿瘤的第七大生物学特征。慢性炎症能够激活肿瘤干细胞并引起肿瘤耐药和转移。然而，目前对于慢性炎症调控肿瘤干细胞的分子机制并不是十分清楚。

Lin28是一种进化上高度保守的RNA结合蛋白,有Lin28A和Lin28B两种高度同源的同系物;在机体生长和代谢、组织发育等生物过程发挥重要的作用。有研究表明Lin28能通过影响Let-7的加工成熟来维持干细胞的干性,也能通过直接与某些mRNA结合促进其翻译发挥其生物学功能,但研究人员对于Lin28在维持肿瘤干细胞功能中与其他调控干性的关键信号通路以及关键基因之间的相互作用仍了解甚少。

在这篇新文章中研究人员报告称发现，LIN28B和它的调控因子IKKβ通过与Wnt/TCF7L2 (TCF4)信号通路互作维持了癌细胞干性，促进了癌症发展。他们证实LIN28B的表达与乳腺癌患者的临床进展以及干性标记物的表达相关联。

进一步的功能研究证实IKKβ增强了LIN28B表达人类乳腺癌细胞及肺癌细胞的干性，而缺失LIN28B可破坏这些情况下的癌细胞干性。研究人员证实这些现象都是通过与TCF7L2的互作来驱动，TCF7L2通过与LIN28B基因第一个内含子（intron 1）直接结果促进了LIN28B表达，转而通过一个正反馈环进一步提高了TCF7L2 mRNA转录。值得注意的是，研究人员发现RNAi介导的LIN28B沉默或药物抑制IKKβ都足以抑制体内原发性及转移性肿瘤的生长。

这些研究结果确立了，LIN28B/TCF7L2互作环是在癌症发展和转移过程中一些促炎症过程驱动的癌症干性的中心调控者，这有可能为开发出针对晚期癌症的普遍干预策略提供了一个新的治疗靶点。

（生物通：何嫱）

作者简介：

罗云萍教授

医学博士，毕业于重庆医科大学，美国Scripps 研究中心博士后，现任中国医学科学院/北京协和医学院协和学者特聘教授、博士生导师。 共有30余篇研究论文发表国际优秀学术杂志上。先后主持多项国家级重点基金的支助，其中包括国家重大科学研究计划(973) , 国家自然科学基金等; 三次获得美国肿瘤协会的奖励。

研究兴趣和方向：
课题组研究方向集中在肿瘤免疫逃逸机制，机体免疫系统与肿瘤发生的关系以及肿瘤的基因和免疫治疗的基础及应用研究研究特色与成果。1. 肿瘤微环境与肿瘤形成的关系及基因疫苗研究。 2．肿瘤干细胞与肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）相互作用的研究。

生物通推荐原文摘要：

IKKβ enforces a LIN28B/TCF7L2 positive feedback loop that promotes cancer cell stemness and metastasis

Considerable evidence suggests that pro-inflammatory pathways drive self-renewal of cancer stem-like cells (CSC), but the underlying mechanisms remain mainly undefined. Here we report that the let7 repressor LIN28B and its regulator IKKβ sustain cancer cell stemness by interacting with the Wnt/TCF7L2 (TCF4) signaling pathway to promote cancer progression. We found that LIN28B expression correlated with clinical progression and stemness marker expression in breast cancer patients. Functional studies demonstrated that the stemness properties of LIN28B-expressing human breast and lung cancer cells were enhanced by IKKβ ……