提高肝脏再生能力的关键蛋白

最近，加州大学（UC）戴维斯分校的研究人员进行的一项研究表明，蛋白质纤维母细胞生长因子21（FGF21），可以促进人PPARα（可激活肝再生）的再生作用。研究结果表明，该分子能为肝移植患者或肝脏疾病患者，提供重要的治疗效果。这项研究结果发表在最近的美国权威肿瘤研究杂志《Oncotarget》。

　　

生物通报道：最近，加州大学（UC）戴维斯分校的研究人员，阐明了小鼠和人类之间的一个重要区别：人类肝脏如何愈合。这一差异以一个被称为PPARα的蛋白为中心，该蛋白可激活肝再生。正常情况下，小鼠PPARα远比人类的更为积极和有效，从而使小鼠可快速再生损伤的肝脏。然而，这项研究表明，蛋白质纤维母细胞生长因子21（FGF21），可以促进人PPARα的再生作用。研究结果表明，该分子能为肝移植患者或肝脏疾病患者，提供重要的治疗效果。这项研究结果发表在最近的美国权威肿瘤研究杂志《Oncotarget》。延伸阅读：重启细胞编程可逆转肝衰竭。

本文资深作者、UC戴维斯分校病理学系和医学实验室研究副主席Yu-Jui Yvonne Wan指出：“我们发现，FGF21是一个很好的解救分子，有利于肝脏再生，也可能促进组织修复。我们的数据表明，FGF21有助于肝脏再生，无论是肝脏切除后，还是酒精或病毒引起的肝损伤。”

在这项研究中，人类和小鼠PPARα在术后表现出不同的肝脏再生能力。即使切除三分之二的肝脏，正常小鼠在七到十天之内就能恢复其原来的肝脏重量。相比之下，携带人类PPARα的小鼠则不能完全再生，甚至在三个月后。然而，通过增加FGF21，该研究小组可提高人类PPARα再生和治愈小鼠肝脏的能力。

虽然小鼠PPARα具有超过人类PPARα的再生优势，但其也有缺点，因为这种能力会导致癌症。人类PPARα不会导致癌症；然而，值得指出的是，它不能与小鼠蛋白的再生能力相匹配。在人类方面，这种权衡提供了许多优点。例如，一些流行的药物可靶定PPARα，以治疗高胆固醇和甘油三酯。

然而，在合适的条件下，一种更有效的人类PPARα可能是肝病患者的一大福音。使用FGF21促进这种再生能力，是向这个方向迈出的重要一步。

这些结果也为FGF21令人印象深刻的简历添加了另一个筹码。除了促进人PPARα对肝脏的再生影响之外，该蛋白质已被证明能减轻胰岛素抵抗，加速脂肪的代谢，并减少动物模型的脂肪肝疾病。

Wan说：“FGF21是调控肝脏代谢的关键分子。有研究表明，过度表达FGF21的小鼠寿命延长了50%。现在，我们已经表明，它能解救人类PPAR，从而使它能完全再生小鼠的肝损伤。这可能为肝移植患者或其他肝损伤患者，提供重要的治疗效果。”

美国国家癌症研究所中心代谢实验室负责人、著名科学家Frank J. Gonzalez也是本文共同作者之一，他曾获得美国临床药理学会、美国药理学与实验治疗学会、美国毒理学会、国际ISSX学会等多种荣誉奖励，曾6次获得Federal Technology Transfer Award奖励。主要从事药物代谢、人源化动物模型构建、代谢组学及化学致癌方面的研究，已在SCIENCE、NATURE、CELL等杂志发表1000余篇学术论文，论文总被引次数超过5万，H指数高达112，位居全球药理学界、毒理学界科技论文被引用频率名列前3位。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Forced expression of fibroblast growth factor 21 reverses the sustained impairment of liver regeneration in hPPARαPAC mice due to dysregulated bile acid synthesis
Abstract: Peroxisome proliferator activated receptor α (PPARα) stimulates hepatocellular proliferation is species-specific. Activation of mouse, but not human, PPARα induces hepatocellular proliferation, hepatomegaly, and liver cancer. Here we tested the hypothesis that human and mouse PPARα affects liver regeneration differentially. PPARα-humanized mice (hPPARαPAC) were similar to wild type mice in responding to fasting-induced PPARα signaling. However, these mouse livers failed to regenerate in response to partial hepatectomy (PH). The liver-to-body weight ratios did not recover even 3 months after PH in hPPARαPAC. The mouse PPARα-mediated down-regulation of let-7c was absent in hPPARαPAC, which might partially be responsible for impaired proliferation. After PH, hPPARαPAC displayed steatosis, necrosis, and inflammation mainly in periportal zone 1, which suggested bile-induced toxicity. Quantification of hepatic bile acids (BA) revealed BA overload with increased hydrophobic BA in hPPARαPAC. Forced FGF21 expression in partial hepatectomized hPPARαPAC reduced hepatic steatosis, prevented focal necrosis, and restored liver mass. Compared to mouse PPARα, human PPARα has a reduced capacity to regulate metabolic pathways required for liver regeneration. In addition, FGF21 can compensate for the reduced ability of human PPARα in stimulating liver regeneration, which suggests the potential application of FGF21 in promoting hepatic growth in injured and steatotic livers in humans.