两篇Cell子刊揭示关键的DNA修复通路

　　

生物通报道：细胞基因组的完整性，面临着多种内外因素的挑战。分裂中的细胞很容易出错，需要启动应急系统来进行修复。链间交联（ICL）是毒性最强的一种DNA损伤，正确处理这种交联对于预防癌症、维持组织和生育能力至关重要。日前，洛克菲勒大学的研究人员在Molecular Cell和Cell Reports杂志上先后发表两项研究，为理解这一关键修复通路提供了新的线索。

链间交联（ICL）是指DNA链间发生了错误的共价交联，治疗癌症的化疗药物、细胞内天然存在的醛类、和食用亚硝酸盐之后形成的亚硝酸都能引发ICL。ICL会阻断DNA复制，让细胞在分裂时无法准确拷贝基因组。

ICL修复过程非常复杂，使用多种酶来切掉DNA交联。ICL修复通路出现问题时，会引发与范可尼贫血有关的一系列症状，包括骨髓造血功能衰竭、多发性先天畸形、不孕不育以及肿瘤易感性增加等。

“我们在范可尼贫血症患者中发现了新的致病突变，”文章的资深作者，副教授Agata Smogorzewska说。“RAD51基因突变和UBE2T基因突变。”

RAD51蛋白在同源重组中起到了重要的作用，而ICL修复的最后一步就用到了同源重组。研究显示，患者的RAD51基因突变只发生在一个拷贝上，同源重组仍能进行，但ICL修复存在故障。研究人员收集患者细胞进行了体外研究，他们通过基因工程消除RAD51基因缺陷，成功恢复了这些细胞修复ICL的能力。进一步研究表明，RAD51通过抑制两种酶（DNA2 and WRN）在ICL修复中起作用。

研究人员发现，UBE2T基因突变也会导致范可尼贫血症。这个蛋白涉及了ICL修复的激活，在整个通路中起到了不可替代的作用。（延伸阅读：浙江大学黄俊教授Cell子刊发表最新成果）

在人的一生中，许多因素都会对我们的DNA造成破坏，可以说我们的健康在很大程度上依赖于细胞修复DNA的能力。ICL修复对于细胞分裂的正确进行非常重要。这两项研究为人们揭示了ICL修复中的两个关键基因，有助于更好的理解这一关键的修复机制。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文：

A Dominant Mutation in Human RAD51 Reveals Its Function in DNA Interstrand Crosslink Repair Independent of Homologous Recombination. Molecular Cell

Deficiency of UBE2T, the E2 Ubiquitin Ligase Necessary for FANCD2 and FANCI Ubiquitination, Causes FA-T Subtype of Fanconi Anemia. Cell Reports