两篇Cell文章:肿瘤代谢与癌症免疫抑制

【字体: 时间:2015年09月14日 来源:生物通

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  在最新一期(9月10日)的《细胞》(Cell)杂志上,来自华盛顿大学医学院和耶鲁大学医学院的两个独立研究小组证实,Warburg代谢为肿瘤细胞提供了一种细胞外部的优势,加速耗尽细胞外的葡萄糖致使肿瘤浸润T细胞功能失调。

  

生物通报道   在有氧气存在的情况下,大多数分化细胞都是利用线粒体氧化磷酸化来生成三磷酸腺苷(ATP)形式的能量,利用ATP来维持细胞过程。在缺氧的情况下,这些细胞则会转而利用没那么有效的糖酵解来生成ATP。

癌细胞往往在有氧气存在的情况下仍然利用糖酵解(称作为有氧糖酵解或“Warburg”效应)。尽管产能的效率稍差,人们认为这种形式的代谢支持了癌细胞生长和增殖对大分子的需求。因此,这一领域主要将焦点放在了赋予肿瘤细胞自身内在生长优势的Warburg代谢上(延伸阅读:Cancer cell:切断癌细胞的代谢能量供应线 )。

然而,癌细胞对于营养物质尤其是葡萄糖的消耗,却超出了维持增殖和细胞生长的需求。这提出了一种可能性:消耗营养物质还发挥了其他的作用,满足了癌细胞的生物能量及生物合成需求。

在最新一期(9月10日)的《细胞》(Cell)杂志上,来自华盛顿大学医学院和耶鲁大学医学院的两个独立研究小组证实,Warburg代谢为肿瘤细胞提供了一种细胞外部的优势,加速耗尽细胞外的葡萄糖致使肿瘤浸润T细胞功能失调。

在两项研究中,研究人员证实肿瘤细胞内部的糖酵解耗尽了细胞外的葡萄糖限制了T细胞葡萄糖利用率。葡萄糖利用率下降抑制了T细胞内的糖酵解代谢,与效应器功能下降有关。

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第一篇Cell文章中,耶鲁大学医学院的Ping-Chih Ho和同事们鉴别出了葡萄糖代谢直接控制效应器功能的一个机制。作者们发现T细胞受体(TCR)诱导的Ca2+流动显著依赖于胞外葡萄糖和T细胞葡萄糖代谢。SERCA是一个ATP依赖性Ca2+通道,可将Ca2+从细胞质泵入到内质网。研究证实,胞外葡萄糖促进了糖酵解代谢产物磷酸烯醇丙酮酸(PEP)累积,抑制了SERCA依赖性的Ca2+从胞质溶胶排入内质网,由此提高了TCR诱导的Ca2+流动和效应器功能。这一研究发现又增添了一个例子表明,代谢过程直接控制了T细胞激活结果。

发现肿瘤细胞糖酵解直接抑制了T细胞,由此提出了一种可能:可以治疗操控肿瘤代谢来提高肿瘤内的免疫功能。人们认为,采用抗PD-L1抗体的检查点阻断免疫疗法是通过限制肿瘤特异性T细胞接收抑制性PD-1信号来发挥作用。在第二篇Cell文章中,华盛顿大学医学院的Chih-Hao Chang等获得了惊人的研究发现:肿瘤细胞表达的PD-1配体(PD-L1)提供组成性“逆向信号”通过激活AKT/mTOR信号通路促进了肿瘤细胞糖酵解。用治疗性抗PD-L1抗体处理肿瘤细胞通过引起PD-L1胞吞抑制了糖酵解。值得注意的是,另外两个检查点阻断抗体抗PD-1和抗CTLA-4也被证实导致了肿瘤内部的胞外葡萄糖浓度发生改变。

PD-L1表达引起Akt/mTOR信号通路组成性激活对于了解肿瘤细胞生物学和肿瘤-宿主互作具有重要意义,对于确定PD-L1组成性激活Akt/mTOR信号通路的精确分子机制特征也很重要。鉴于免疫检查点阻断可引发持久的临床反应,改善某些转移性癌症患者的生存,检测检查点阻断抗体对患者肿瘤内营养利用及T细胞代谢的影响,及将它与临床结果关联起来有着重要的意义。此外,解析检查点阻断对于抑制性T细胞信号及肿瘤细胞代谢的影响也极为重要。

并未操控肿瘤细胞代谢,Ping-Chih Ho提出了一种替代方法通过模拟过继细胞治疗(ACT)过程中移植T细胞内的营养利用来改善T细胞功能。磷酸烯醇丙酮酸梭激酶(PCK1)可将草乙酸盐转化为PEP。通过在移植T细胞中过表达Pck1,Ping-Chih Ho人为提高了PEP水平,恢复了TCR诱导的Ca2+流动及T细胞抗肿瘤功能。有趣的是,在扩增用于过继免疫疗法的T细胞的过程中阻断葡萄糖代谢,抑制了效应器分化,并促进了介导肿瘤清除的记忆细胞分化。这些研究结果提供了惊人的例子,表明调控T细胞代谢可以改善癌症适应性细胞治疗的结果。

综上所述,两项新研究提供了令人信服的证据证实,癌细胞可以改变肿瘤微环境代谢特征来塑造肿瘤内的免疫反应,这些研究结果还解释了超出生物能和生物合成需求的营养物质消耗让癌细胞受益的机制。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Phosphoenolpyruvate Is a Metabolic Checkpoint of Anti-tumor T Cell Responses.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.08.012

Metabolic Competition in the Tumor Microenvironment Is a Driver of Cancer Progression.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.08.016

Nutrient Competition: A New Axis of Tumor Immunosuppression.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.08.064

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