复旦管坤良、熊跃、叶丹联合发布表观遗传新成果

　　

生物通报道  来自复旦大学的研究人员证实，胰岛素及mTOR信号通路调控了HDAC3介导的PGK1去乙酰化及激活。这一研究发现发布在9月10日的《PLOS Biology》杂志上。

复旦大学的管坤良（Kun-Liang Guan）教授、熊跃（Yue Xiong）教授和叶丹（Dan Ye）是这篇论文的共同通讯作者。管坤良教授主要从事细胞生长调节及肿瘤细胞生物学的信号转导研究。熊跃教授的主要研究领域为肿瘤和干细胞周期调控、乳腺癌小鼠动物模式和蛋白泛素化。叶丹博士则主要是围绕”代谢与人类疾病”，开展”乙酰化调控代谢酶分子机制”和”代谢中间物参与表观遗传调控分子机制”两方面研究。

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磷酸甘油酸酯激酶（PGK）可以催化可逆的磷酸转移反应转变1, 3-二磷酸甘油酸(1, 3-BPG)和ADP形成3-磷酸甘油酸酯(3-PG)和ATP。这一PGK催化的反应是糖酵解生成ATP的第一步，对于需氧菌糖酵解信号通路生成能量及厌氧菌发酵至关重要。除了ATP，PGK催化反应的另一个产物是3-PG，其不仅是糖酵解中间产物，也可以由磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)氧化形成3-磷酸羟基丙酮酸(3－phosphohydroxypyruvate)由此进入单碳代谢。通过控制ATP和3-PG水平，PGK在协调能量生成和生物合成及氧化还原平衡中发挥重要的作用。

PGK的调控已经得到了广泛的研究，且大多数的研究都是将焦点放在转录水平。在人类，PGK有两种亚型PGK1和PGK2，两者氨基酸序列同源性为87%且结构及功能相似，但有着不同的表达模式。PGK1在大多数细胞类型中广泛表达，PGK2则只独特地表达于减数分裂及减数分裂后精原细胞中。有研究报道在培育的人类结肠癌细胞和肝母细胞瘤细胞中PGK1作为低氧诱导转录因子HIF-1α的靶标，可被氧化剂选择性上调。相比于广泛调查PGK1的转录调控，目前对于它的翻译后调控却知之甚少。

在这篇新文章中研究人员报道称，PGK1 lysine 220 (K220)位点乙酰化，可通过破坏它与底物ADP结合抑制PGK1活性。他们确定KAT9和HDAC3分别是PGK1的潜在乙酰转移酶及去乙酰化酶（延伸阅读：Nature子刊解析表观遗传微调开关）。胰岛素可以促进K220去乙酰化来促进PGK1活性。研究人员证实，PI3K/AKT/mTOR信号通路控制了HDAC3 S424磷酸化，促进了HDAC3-PGK1互作及PGK1 K220去乙酰化。

新研究揭示了胰岛素和mTOR信号通路通过HDAC3介导PGK1去乙酰化，调控糖酵解ATP合成和细胞氧化还原电位的一种新机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Insulin and mTOR Pathway Regulate HDAC3-Mediated Deacetylation and Activation of PGK1.

Phosphoglycerate kinase 1 (PGK1) catalyzes the reversible transfer of a phosphoryl group from 1, 3-bisphosphoglycerate (1, 3-BPG) to ADP, producing 3-phosphoglycerate (3-PG) and ATP. PGK1 plays a key role in coordinating glycolytic energy production with one-carbon metabolism, serine biosynthesis, and cellular redox regulation. Here, we report that PGK1 is acetylated at lysine 220 (K220), which inhibits PGK1 activity by disrupting the binding with its substrate, ADP. We have identified KAT9 and HDAC3 as the potential acetyltransferase and deacetylase, respectively, for PGK1. Insulin promotes K220 deacetylation to stimulate PGK1 activity. We show that the PI3K/AKT/mTOR pathway regulates HDAC3 S424 phosphorylation, which promotes HDAC3-PGK1 interaction and PGK1 K220 deacetylation. Our study uncovers a previously unknown mechanism for the insulin and mTOR pathway in regulation of glycolytic ATP production and cellular redox potential via HDAC3-mediated PGK1 deacetylation.

作者简介：

管坤良 博士

教育部“****”讲座教授、复旦大学生物医学研究院PI、美国加利福尼亚大学圣迭戈分校教授。

1982年获杭州大学生物系学士学位，其后为上海植物生理研究所硕士，1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992,1996, 2000年任密歇根大学生物化学系的助理教授，副教授，正教授，2003-2007任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。2007-至今, 任加利福尼亚大学圣迭戈分校药理学教授. 1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊“生物化学”编辑，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。1984年获“农业协会荣誉会员”称号，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会“Schering-Plough奖”和华人生物学家协会“青年科学家奖”，2004年获密歇根大学“优秀教员奖”。 2006年获普渡大学农学院优秀校友奖。现研究方向为细胞生长调节以及肿瘤细胞生物学。

熊跃 博士

教育部“****”讲座教授、复旦大学生物医学研究院PI、美国北卡罗纳大学生物化学与生物物理系William R.Kenan 教授

1982年毕业于复旦大学获理学学士学位，1988年毕业于美国University of Rochester获分子生物学博士学位, 1989-1993年在冷泉港实验室从事博士后研究。 1993年，1999年，2003年任美国北卡大学（University of North Carolina at Chapel Hill）助理教授，副教授(终身)和正教授，2005年起任北卡大学William R. Kenan杰出教授。曾获北卡大学“Jefferson-Pilot奖”，北卡大学“Hettleman学者成就奖”，“美国癌症协会青年研究人员奖”，“Pew学者奖”，“美国国防部乳腺癌研究职业发展奖”， 以及“美国癌症研究协会Gertrude B. Elion研究奖”。现任北卡大学Lineberger癌症中心细胞生物学项目领导，分子与细胞生物学(Molecular and Cellular Biology) 编委, 及多家期刊和基金会不定期评审员。目前研究领域为肿瘤和干细胞周期调控、乳腺癌小鼠动物模式, 和蛋白泛素化。

叶丹

博士，复旦大学生物医学研究院，青年PI，研究员，博士生导师。
 
2002年毕业于浙江大学获理学学士学位，2005年毕业于浙江大学获遗传学硕士学位，2008年毕业于荷兰莱顿大学（Leiden University）获生物制药博士学位， 2008-2010年在莱顿大学阿姆斯特丹/莱顿药物研发中心做博士后，从事脂类代谢和心血管疾病发病机理方面的研究。2011年初受聘复旦大学生物医学研究院青年PI，全职回国工作，围绕”代谢与人类疾病”,开展”乙酰化调控代谢酶分子机制”和”代谢中间物参与表观遗传调控分子机制”两方面研究。迄今,在Cancer Cell, Genes&Development, Cell Metabolism, Cell Research, EMBO J, Oncogene，Circulation Research等国际核心期刊共发表SCI论文30篇，其中第一作者或共同通讯作者论文14篇。