Science：“垃圾”RNA编码的重要小蛋白

　　

生物通报道  来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在人类心脏细胞中鉴别出了从前未知的一种小蛋白，证实它在心肌收缩中起至关重要的作用。这一蛋白是由以往认定为非编码RNA的一种RNA分子所生成，表明可能还存在许多其他的发挥重要生物学功能的 “非编码”片段。

发表在1月15日《科学》（Science）杂志上的研究结果，为开发出一些治疗方法来增强心力衰竭患者的心肌收缩力提供了一个潜在新靶点。

新论文的资深作者是德克萨斯大学Hamon再生科学与医学中心主任、分子生物学教授Eric Olson博士。2015年6月Olson和同事们曾率先揭示非编码RNA能够编码蛋白质。他们在分析梳理肌肉特异性的长链非编码（lncRNAs）以了解它们的功能时，发现了一种在骨骼肌中特异性表达的lncRNA：myoregulin。尽管这一RNA以往被归类为是非编码RNA，它的序列中包含的一小段却看上去好像一个编码区域。这一研究发现发布在Cell杂志上（延伸阅读：Cell惊人发现：谁说非编码RNA不编码？ ）。

上周，Olson课题组在《科学》（Science）杂志上称，利用了对肌肉具有高亲和力的AAV9，将CRISPR-Cas9编辑元件传送了杜氏肌营养不良症小鼠模型中。从而显著改善了这些小鼠的肌肉功能（延伸阅读：三篇Science文章：利用CRISPR治疗遗传疾病 ）。

在这篇新Cell文章中，研究人员将新发现的这一蛋白命名为DWORF（dwarf open reading frame），其只包含34个氨基酸，这使得它成为了已知在小鼠基因组中编码的第三个最小的蛋白质。相比之下，一个中等大小的蛋白质要比它大10倍，包含大约350个氨基酸。DWORF也编码于人类基因组中。

联川生物为研究人员提供从lncRNA发现到构建调控网络的一站式解决方案

这一DWORF蛋白刺激了控制肌肉收缩的钙离子泵。随着DWORF的增加，心脏以更大的力量泵血。Olson博士说：“心脏中有一个控制泵血的刹车，DWORF切断了这一刹车，使得心肌更猛力地泵血。”

研究人员还在慢抽搐骨骼肌纤维（这种肌纤维使得个体能够跑完马拉松）中发现了DWORF。DWORF是在过去科学家们认为是非编码RNA（有时通俗地叫做“垃圾”RNA）的一类RNA转录物中被发现的（延伸阅读：第三军医大发现垃圾RNA能抑制血管动脉粥样硬化 ）。然而新出现的证据，如发现DWORF，表明许多具有生物活性的小蛋白都隐藏在基因组中的这些被认为是非编码的区域中，由于它们的小尺寸，一直被科学家们所忽视。

论文的共同主要作者、Olson博士实验室博士后Catherine Makarewich说：“尽管很小且自身非酶， DWORF一类的肽能够调控大得多的分子复合物的功能，就像小舵决定了大船的方向一样。”

研究的共同主要作者、德克萨斯大学西南一些中心科学家训练项目学生Benjamin Nelson说：“阐明DWORF一类小蛋白的完整目录可提供有关细胞分子机器调控机制的一些重要新见解。”

论文作者、分子生物学教授Rhonda Bassel-Duby博士说：“我们沉浸在这一RNA‘垃圾堆’中，找出了一个隐藏的宝藏。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A peptide encoded by a transcript annotated as long noncoding RNA enhances SERCA activity in muscle

Muscle contraction depends on release of Ca2+ from the sarcoplasmic reticulum (SR) and reuptake by the Ca2+adenosine triphosphatase SERCA. We discovered a putative muscle-specific long noncoding RNA that encodes a peptide of 34 amino acids and that we named dwarf open reading frame (DWORF). DWORF localizes to the SR membrane, where it enhances SERCA activity by displacing the SERCA inhibitors, phospholamban, sarcolipin, and myoregulin. In mice, overexpression of DWORF in cardiomyocytes increases peak Ca2+ transient amplitude and SR Ca2+ load while reducing the time constant of cytosolic Ca2+ decay during each cycle of contraction-relaxation. Conversely, slow skeletal muscle lacking DWORF exhibits delayed Ca2+ clearance and relaxation and reduced SERCA activity. DWORF is the only endogenous peptide known to activate the SERCA pump by physical interaction and provides a means for enhancing muscle contractility.