复旦管坤良、袁海心亮点推荐Science文章：聚焦mTORC1

　　

生物通报道  1月22日，任职于复旦大学及加州大学圣地亚哥分校的管坤良（Kun-Liang Guan），与复旦大学生物医学研究院的青年研究员袁海心（Hai-Xin Yuan）博士，在《Cell Research》杂志上发表了一篇题为“Structural insights of mTOR complex 1”的文章，我们亮点推荐了近期发布在《科学》（Science）杂志上的一项重要新成果。

在这篇文章中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zürich)的研究人员借助高分辨率冷冻电子显微镜(Cryo-EM)揭示出了人类mTORC1的结构。作者从昆虫细胞中纯化出了结合FKBP12-rapamycin的mTORC1复合体（包含人类mTOR、Raptor和mLST8）。冷冻电子显微镜单颗粒分析重建出了总分辨率为5.9埃（Å）的结构。为了补充重建的mTORC1，作者们还解析了嗜热毛壳菌Raptor (CtRaptor)的结构，其显示与人类Raptor具有44%的序列同源性。

在进一步的研究中，作者们探讨了Raptor对于mTORC1复合体形成的贡献。结果显示，mTORC1二聚体形成依赖于mTOR结构域的互作，而不依赖于Raptor。由此，他们提出了Raptor结合有可能并未直接参与二聚体形成，而是稳定了mTOR N-末端的形成这一模型。

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通过mTORC1的结构，研究人员还揭示出了mTORC1底物选择性与传递的一些重要信息，阐明了mTORC1的一些结构亚基和FKBP12-rapamycin限制接近隐蔽的mTOR活性位点的机制。值得注意的是，与以往的研究结果相反，这项研究指出FKBP12-rapamycin结合对mTORC1稳定性不产生影响。

在文章的最后管坤良教授与袁海心博士指出，这项Science研究获得了有关mTORC1结构的一些新见解，并提供了mTORC1功能调控的一些重要信息。揭示出mTOR的激酶结构域总是保持一种组成型激活构象。与Raptor结合限制了底物接近mTOR激酶活性位点，因为Raptor RNC结构域直接定位在了mTOR活性位点裂隙，由此解释了Raptor调控mTORC1底物选择性的机制。此外，mTORC1新结构还揭示出了FKBP12-rapamycin是通过阻断接近mTOR激酶活化未来来抑制mTORC1的。但由于当前的分辨率(5.9 Å)还不足以揭示底物的氨基酸侧链以及对二聚体形成及活性控制至关重要的位点，仍然需要进一步地改进这一mTORC1结构。

mTOR是存在于所有真核生物细胞中的一种重要的细胞生长调控激酶，其在细胞中形成大型的分子复合体。mTOR以两种不同的复合体形式存在：mTORC1和mTORC2，分别以独特的辅助蛋白Raptor和Rictor进行区分。mTORC1调控蛋白质和核糖体的生物合成、营养物质的吸收和细胞自噬等过程。mTORC2调控肌动蛋白细胞骨架的排列、细胞的存活、脂质的合成等过程。一般认为，mTORC1对雷帕霉素敏感，而mTORC2对雷帕霉素不敏感。

近年来，管坤良教授在对mTORC信号通路的机制研究中取得不少突破性成果。2009年，他的研究小组在《Cell Metabolism》发表文章，揭示出mTOR信号会影响Pomc神经元，过度活跃的mTOR信号会阻断机体的代谢异化功能，加上过度的摄取营养导致生物体产生肥胖症（延伸阅读：青年科学家管坤良《Cell》子刊解析mTOR信号系统  ）。去年1月，管坤良教授在Science杂志上揭示，不同氨基酸对mTORC1的调控并不相同。亮氨酸对mTORC1的激活需要Rag GTPase，但谷氨酰胺的激活作用并不依赖于Rag GTPase（延伸阅读：管坤良教授Science发表重要成果 ）。11月，再度在《Cell Research》杂志上发表文章证实，Hippo信号通路主要效应器YAP/TAZ通过调节氨基酸信号诱导mTORC1激活促进了细胞生长（延伸阅读：管坤良教授Cell Research发表新成果 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Structural insights of mTOR complex 1.Cell Research advance online publication 22 January 2016; doi: 10.1038/cr.2016.10

Architecture of human mTOR complex 1.Science  01 Jan 2016:Vol. 351, Issue 6268, pp. 48-52DOI: 10.1126/science.aaa3870

作者简介：

管坤良 博士

教育部“****”讲座教授、复旦大学生物医学研究院PI、美国加利福尼亚大学圣迭戈分校教授

1982年获杭州大学生物系学士学位，其后为上海植物生理研究所硕士，1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992,1996, 2000年任密歇根大学生物化学系的助理教授，副教授，正教授，2003-2007任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。2007-至今, 任加利福尼亚大学圣迭戈分校药理学教授. 1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊“生物化学”编辑，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。1984年获“农业协会荣誉会员”称号，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会“Schering-Plough奖”和华人生物学家协会“青年科学家奖”，2004年获密歇根大学“优秀教员奖”。 2006年获普渡大学农学院优秀校友奖。现研究方向为细胞生长调节以及肿瘤细胞生物学。

袁海心 博士

博士，复旦大学生物医学研究院青年研究员，PI

2002年毕业于中国科技大学获理学学士学位，2009年毕业于中国科学院上海生化细胞研究所，获生物化学与分子生物学博士学位。2009-2014年在美国加州大学圣迭戈分校做博士后，从事细胞生长与细胞自噬的调控机制研究。2014年11月受聘于复旦大学生物医学研究院，任青年研究员，全职回国工作。目前，主要围绕“代谢异常与肿瘤发生”和“代谢酶的翻译后修饰及其功能”两方面进行研究工作。迄今，在Molecular Cell, Autophagy, Nature Cell Biology, Hepatology, Journal of Proteome Research等国际核心期刊共发表SCI论文14篇。