迫使癌细胞自杀的新抗癌药

【字体: 时间:2016年01月29日 来源:生物通

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  最近,美国Roswell Park癌症研究所(RPCI)的一个研究团队,发现了一类新的小分子化合物,是为白血病和淋巴瘤开发新的靶向疗法的很好候选对象。这类新的化合物可迫使癌细胞自杀,研究人员将这项研究结果发表在了《Cell Death and Disease》杂志。

  

生物通报道:最近,美国Roswell Park癌症研究所(RPCI)药理学和治疗学系的一个研究团队,发现了一类新的小分子化合物,是为白血病和淋巴瘤开发新的靶向疗法的很好候选对象。这类新的化合物可迫使癌细胞自杀,研究人员将这项研究结果发表在了《Cell Death and Disease》杂志。

该研究的资深作者Xinjiang Wang博士表示:“我们对这些化合物的独特活性感到非常兴奋,并将继续专注于我们的研究工作,发挥它们在临床中的潜力。这些化合物可杀死癌细胞,不仅仅是暂时阻止癌细胞的生长。这些类型的药物有望带来更好的治疗效果。”

研究表明,小分子MMRi化合物胜过目前用作癌症疗法的p53活化剂。他们发现,MMRi化合物,可激活p53通路的促凋亡功能,而目前的p53活化剂则是暂时有效地阻止癌细胞的生长,但不能破坏现有的癌细胞,也不能长期阻止癌症的生长。该研究小组报道称,MMRi可抑制Mdm2-MdmX功能,消除了细胞中的两种致癌蛋白——可能引发MMRi在癌症中促进死亡的机制。Wang博士及其研究团队报道称,MMRi64是Mdm2-MdmX E3连接酶RING结构域功能的第一种抑制剂。

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Wang博士继续说:“这项研究为抗癌药物的发展,开辟了新的领域。MMRi化合物也可以用作一种工具,来更好地了解癌细胞发展出来的抗死亡机制。我们正在使用临床前模型和人类肿瘤细胞株,继续推进MMRi化合物的研究。我们希望,随着临床上有用的MMRi的进一步开发,最终将为癌症患者提供新的治疗选择。”

为了消灭癌细胞,科学家们提出了各种各样的方法,让我们简单回顾一下最近两年发表的各种巧妙的抗癌方法。

热死癌细胞
2015年12月,葡萄牙和西班牙的两位学者,尝试通过选择性热致死的方法,杀死肿瘤细胞,他们希望能建立温度梯度摧毁细胞的生物分子,并启动细胞死亡。目前一般的热疗方法都无法确保癌细胞在其周边组织保持低温的情况下,升至足够的温度。研究人员构建了一种既可以加热细胞,又可以检测温度的纳米粒子。它们包裹在磁性纳米微粒中,当进入磁场就会发热。目前临床实验已经证明可以利用磁珠加热杀死癌症,但是研究人员指出,利用他们的加热器-温度计组合能更精确的杀死细胞,减少所需纳米粒子的数据,以及由此带来的身体伤害。(让癌细胞热死!

饿死癌细胞
近两年,相继有研究提出了饿死癌细胞的策略。其中最热议的当属2014年清华大学颜宁教授的一项研究。这项研究首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构,初步揭示了它的工作机制以及相关疾病的致病机理,在人类攻克癌症、糖尿病等重大疾病的探索道路上迈出了极为重要的一步。颜宁表示,如能研究清楚GLUT1的组成、结果和工作机理,就有可能通过调控它实现葡萄糖转运的人工干预。这样既可以增加正常细胞的葡萄糖供应,达到治疗相关疾病的目的,又可以通过阻断葡萄糖供应“饿死”癌细胞。(清华研究葡萄糖转运获突破:有望饿死癌细胞

2015年10月,McGill大学、Washington大学、ITMO大学和Bristol大学的科学家们对非小细胞肺癌进行了深入研究。他们发现,在葡萄糖匮乏的情况下肺癌细胞会改变自己的饮食习惯,转而使用谷氨酰胺。这是支持癌细胞生长的一个重要代谢机制。该研究显示,阻止肺癌细胞使用替代营养源,可以中止癌细胞的生长,从而为肺癌治疗开辟了一条新途径。(Cell子刊:饿死癌细胞的新途径

让癌细胞自相残杀
Scripps研究所(TSRI)的科学家们发现了一种罕见的人类抗体,可以将白血病细胞转变为抗白血病的免疫细胞。这项研究发表在2015年10月份的《PNAS》杂志上,为人们开辟了一条治疗白血病的全新途径,甚至可以用来对抗其它癌症。(PNAS重要发现:让癌细胞自相残杀

让癌细胞自我毁灭
去年9月份,哈佛大学医学院的袁钧瑛院士带领的研究小组,在国际知名学术期刊《Journal of Cell Biology》上发表一项研究,描述了一种方法,可强迫癌细胞破坏它们生存所需要的一种关键代谢酶。(袁钧瑛院士JCB:让癌细胞自我毁灭

让癌细胞转恶为善
在实验室中获得一次偶然的观察发现后,斯坦福大学医学院的研究人员找到了一种可让危险的白血病细胞成熟为无害的免疫细胞——巨噬细胞的方法。这些研究结果发布在去年3月16日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。(PNAS:让癌细胞转恶为善

(生物通:王英)

生物通推荐原文摘要:
Targeting RING domains of Mdm2–MdmX E3 complex activates apoptotic arm of the p53 pathway in leukemia/lymphoma cells
Abstract: Reactivation of tumor-suppressor p53 for targeted cancer therapy is an attractive strategy for cancers bearing wild-type (WT) p53. Targeting the Mdm2–p53 interface or MdmX ((MDM4), mouse double minute 4)–p53 interface or both has been a focus in the field. However, targeting the E3 ligase activity of Mdm2–MdmX really interesting new gene (RING)–RING interaction as a novel anticancer strategy has never been explored. In this report, we describe the identification and characterization of small molecule inhibitors targeting Mdm2–MdmX RING–RING interaction as a new class of E3 ligase inhibitors. With a fluorescence resonance energy transfer-based E3 activity assay in high-throughput screening of a chemical library, we identified inhibitors (designated as MMRis (Mdm2–MdmX RING domain inhibitors)) that specifically inhibit Mdm2–MdmX E3 ligase activity toward Mdm2 and p53 substrates. MMRi6 and its analog MMRi64 are capable of disrupting Mdm2–MdmX interactions in vitro and activating p53 in cells. In leukemia cells, MMRi64 potently induces downregulation of Mdm2 and MdmX. In contrast to Nutlin3a, MMRi64 only induces the expression of pro-apoptotic gene PUMA (p53 upregulated modulator of apoptosis) with minimal induction of growth-arresting gene p21. Consequently, MMRi64 selectively induces the apoptotic arm of the p53 pathway in leukemia/lymphoma cells. Owing to the distinct mechanisms of action of MMRi64 and Nutlin3a, their combination synergistically induces p53 and apoptosis. Taken together, this study reveals that Mdm2–MdmX has a critical role in apoptotic response of the p53 pathway and MMRi64 may serve as a new pharmacological tool for p53 studies and a platform for cancer drug development.

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