华东师范大学东方学者最新Nature子刊解释疾病机理

来自华东师范大学生命科学学院，第二军医大学附属长海医院等处的研究人员指出糖尿病中高血糖能抑制REG3A的表达，引发Toll样受体3诱导的皮肤发炎。这揭示了糖尿病伤口难愈合的新机制，为糖尿病伤口愈合的临床治疗提供新靶点和新方法。

　　

生物通报道：来自华东师范大学生命科学学院，第二军医大学附属长海医院等处的研究人员发表了题为“Hyperglycaemia inhibits REG3A expression to exacerbate TLR3-mediated skin inflammation in diabetes”的文章，指出糖尿病中高血糖能抑制REG3A的表达，引发Toll样受体3诱导的皮肤发炎。这揭示了糖尿病伤口难愈合的新机制，为糖尿病伤口愈合的临床治疗提供新靶点和新方法。

这一研究成果公布在11月10日的Nature communications杂志上，文章的通讯作者是华东师范大学，上海市高校特聘教授（东方学者）赖玉平研究员，赖玉平研究组主要从事免疫调节失衡相关的3大皮肤疾病的发病机制研究，分析免疫系统尤其是固有免疫系统在其致病过程中的免疫调节机制。赖玉平：国内国外，我没有很大的落差感

11月14日是世界糖尿病日，近年来国内糖尿病患者迅猛增加，发病率高达11.6%，居全球首位。关于糖尿病的各方面研究中，并发症是一个重要方向，糖尿病伤口不愈合（糖尿病足）是糖尿病患者的主要并发症之一，糖尿病伤口不愈合会导致糖尿病患者面临截肢的危险。

此前赖玉平研究组曾在Immunity上发文，指出胰再生源蛋白REG3A/RegIIIγ能够通过诱导角质形成细胞的增殖来促进皮肤伤口的愈合（华东师范大学最新Cell子刊文章）。在此基础上，研究人员进一步研究发现胰再生源蛋白REG3A/RegIIIγ在糖尿病病人及糖病小鼠皮肤伤口中低表达，导致糖尿病伤口的过度炎症反应，最终导致糖尿病伤口难愈合。

这一研究表明糖尿病伤口的过度炎症反应是依赖于TLR3信号通路，胰再生源蛋白REG3A/RegIIIγ可以通过诱导负调节子SHP-1的表达抑制糖尿病伤口中TLR3诱导的炎症反应。因此糖尿病皮肤伤口中，高血糖抑制REG3A/RegIIIγ的表达，使其不能控制TLR3诱导的炎症反应，从而使糖尿病伤口持续产生过度的炎症因子，导致伤口不能愈合。

作者简介：

赖玉平 .
研究员，博士生导师

研究方向
皮肤免疫学
与免疫调节失衡相关的3大皮肤疾病银屑病(psoriasis)、过敏性皮炎(atopic dermatitis)和皮肤溃烂是近年来皮肤免疫学的研究热点。本实验室针对这3大皮肤疾病的发病机制，研究免疫系统尤其是固有免疫系统在其致病过程中的免疫调节机制。目前实验室正与美国、法国、韩国等国家的科学家合作‚研究重点包括：1)表皮葡萄球菌的脂肽(lipopeptides)对伤口炎症发生过程中Toll样受体3(Toll-like receptor 3‚ TLR3)信号通路的调控机理； 2)皮肤伤口炎症发生过程中炎症因子的产生机制和肿瘤坏死因子受体相关因子1(TNF receptor-associated factor 1‚ TRAF1)对TLR3信号通路所引发炎症的抑制机理；3）表皮葡萄球菌诱导抗菌肽β-防御素和鼠源再生胰岛源蛋白3-γ(RegIIIγ) 在皮肤伤口感染中的调节机制；4）抗菌蛋白REG3A在银屑病发病过程中的致病机理；5)糖尿病伤口难愈合导致皮肤溃烂的病理机制。

主持的科研项目：

1. 中组部首批青年拔尖人才计划

2.国家自然科学基金优秀青年基金‚项目负责人

3.国家自然科学基金面上项目‚项目负责人

4. Johnson&Johnson Pte Ltd研发项目‚项目负责人

5.教育部“新世纪优秀人才支持计划”

6.霍英东教育基金

7.上海市高校特聘教授（东方学者）

8.上海市曙光学者

9.上海市青年启明星项目‚项目负责人

10.上海教委科研创新重点项目‚项目负责人

11. 上海市科委基础研究重点项目

荣誉：

2009.2 美国Albert M. Kligman Travel Fellowship

2007.12 上海市优秀博士论文

2006. 5 美国Outstanding graduate research at NI

2005-2006 美国GraduatePartnerships Program Fellowship (NIAID, NIH)

原文摘要：

Hyperglycaemia inhibits REG3A expression to exacerbate TLR3-mediated skin inflammation in diabetes

Dysregulated inflammatory responses are known to impair wound healing in diabetes, but the underlying mechanisms are poorly understood. Here we show that the antimicrobial protein REG3A controls TLR3-mediated inflammation after skin injury. This control is mediated by REG3A-induced SHP-1 protein, and acts selectively on TLR3-activated JNK2. In diabetic mouse skin, hyperglycaemia inhibits the expression of IL-17-induced IL-33 via glucose glycation. The decrease in cutaneous IL-33 reduces REG3A expression in epidermal keratinocytes. The reduction in REG3A is associated with lower levels of SHP-1, which normally inhibits TLR3-induced JNK2 phosphorylation, thereby increasing inflammation in skin wounds. To our knowledge, these findings show for the first time that REG3A can modulate specific cutaneous inflammatory responses and that the decrease in cutaneous REG3A exacerbates inflammation in diabetic skin wounds.