Science两项重磅成果：50000多个基因组分析确定新的致病基因

　　

生物通报道：在同类研究中规模最大的一项研究中，一个研究小组将50000多人的基因组数据与他们的电子健康记录联系了在一起，并确定了潜在的新致病基因。该数据进一步表明，大约250人中就有1人可能携带一种基因变异，使他们处于心脏病发作和中风的风险，但是却没有得到足够的治疗。延伸阅读：Science：绘制一张复杂疾病基因组图谱；基因组开关 阐明复杂疾病机制。

欧洲和美国的几个项目已经从大量的参与者中收集到了DNA，并将这些数据与临床信息结合起来，以寻找基因突变与疾病和特征之间的联系。但是迄今为止，这些研究只找到了常见的遗传标记，而不是非常罕见的变异，它们对疾病风险的影响更大。这些研究并不是跟所有参与者都分享DNA结果。

为了寻找罕见的疾病突变，并将患者的DNA结果合并入医疗保健系统，宾夕法尼亚丹维尔Geisinger卫生保健系统和纽约塔里敦Regeneron制药公司，测定了50726名Geisinger患者的外显子。志愿者们大多来自宾夕法尼亚农村，其中有98%的人有欧洲血统，平均年龄61岁，他们已经同意分享他们的电子医疗记录，用于长期健康研究。

就像以前的研究一样，研究人员发现，大多数人有一些突变，可能会使一个基因的拷贝无效，每个人都有一个中位数为21的罕见预测的“功能丧失”突变。有些具有潜在的医疗兴趣，因为病人医疗记录的分析表明，它们影响一些血液标志物或其他与疾病有关的性状。

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该研究小组在12月22日的《Science》杂志报道称，有3.5%的参加者，在76个显然与疾病相关的基因中发生了突变，如BRCA1乳腺癌风险的基因和其他心脏病风险基因。这些人被告知了这些结果，以便于在需要的时候他们可以调整自己的医疗保健。Geisinger临床基因组学主任Michael Murray说：“这些突变可能会对生命构成威胁。”

然后，研究人员深入挖掘了已知导致异常高胆固醇水平的三个基因的临床影响，这可能使一个人在很小的时候就容易患上心脏病和中风。正如预期的那样，229个携带这些突变的人有很高水平的“坏”胆固醇，比一般人更可能患上冠状动脉疾病。但是该研究小组在《Science》发表的第二篇论文中报道称，只有58%的患者服用他汀类药物，这是该病的标准药物，而这些患者中只有不到一半的人得到了合适的剂量。

范德堡大学心血管病学家Daniel Roden指出，这些结果表明，筛选整个患者群体以寻找胆固醇变异，是有道理的。

这项研究的一个局限在于，它没有确定任何可能带来药物靶标的新致病基因。这是因为，基因失效突变体是罕见的——通常存在于一个或两个个体当中，需要更多研究才能与疾病风险产生统计学上的显著关联性。Roden说：“即使是50000个人，这些数字也是非常非常小的。”

明确这些变异的作用，将有助于推行美国前总统奥巴马倡导的精密医学这样的方法，旨在招募至少100万名志愿者和退伍军人。这些项目也将有助于阐明罕见疾病突变在少数族裔人士中的作用。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Distribution and clinical impact of functional variants in 50,726 whole-exome sequences from the DiscovEHR study. Science  23 Dec 2016: Vol. 354, Issue 6319, DOI: 10.1126/science.aaf6814

Genetic identification of familial hypercholesterolemia within a single U.S. health care system. Science  23 Dec 2016: Vol. 354, Issue 6319, DOI: 10.1126/science.aaf7000