詹启敏院士国际权威期刊解析肝癌形成相关LncRNA

　　

生物通报道：LncRNAs的表达失调，已经在许多类型的癌症中被发现过，这表明它们可能在肿瘤发生过程中发挥重要的作用。HULC（Highly Up-regulated in Liver Cancer）基因是首先在肝细胞癌（HCC）中被表征的。然而，HULC的详细机制仍不清楚。12月27日在国际肝脏病学权威期刊《Hepatology》上发表的一项研究中，来自中国医学科学院北京协和医学院、北京大学肿瘤医院和复旦大学等处的研究人员发现，lncRNA HULC通过ERK途径促进YB-1的磷酸化，从而调节YB-1与某些致癌mRNAs的相互作用，从而促进肿瘤形成过程中这些mRNAs的翻译。

领导这一研究的是中国医学科学院副院长詹启敏（Qimin Zhan），其多年来主要从事肿瘤分子生物学研究，曾在国际上率先发现和系统揭示细胞周期监测点关键蛋白的作用和机制，报道抑癌基因p53的最重要生物学功能，并发现第一个p53调控靶基因。在Cell、Science、Nat　Genet等权威期刊发表140多篇。2011年当选中国工程院院士。（点击阅读詹启敏院士更多研究成果：詹启敏院士Nature发表重要癌症成果；詹启敏院士Oncogene发表癌症新成果；詹启敏院士Cancer Res发表癌症研究新成果）

肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡率的第二大最常见的原因，约有50%癌症新病例是发生在中国。在大多数情况下，HCC发生在肝硬化的肝脏中，主要原因是由病毒感染引起的慢性肝损伤。此外，黄曲霉毒素暴露、酒精滥用和代谢紊乱，也被确认为主要的危险因素。肝癌的发生是一个复杂和多步骤的过程，涉及表观遗传学和遗传学改变，最终导致肝细胞的恶性转化。尽管我们对于HCC背后的分子机制有了进一步的了解，并对治疗方法进行了改进，但是总生存时间仍然有限。因此，详细了解肝癌的分子机制因素是很有必要的。

长非编码RNAs（lncRNAs）是一类非编码RNA转录本，它们的长度超过200个核苷酸，并且不太保守。到目前为止，只有几条功能性lncRNA已经得到很好的表征，据证明它们在多种细胞过程中起重要的调控作用。鉴于lncRNA功能的确切机制仍有待于发现，一种被广泛提出的模型是，对于其他调控蛋白来说，lncRNAs可能发挥信号、诱饵、指导或支架的作用。例如，LincRNA-P21是p53响应DNA损伤的直接靶标，并通过结合hnRNP-k复合物抑制p53调控基因的表达。此外，LncRNA Gas5可通过作为一个诱饵，结合糖皮质激素受体的DNA结合域。此外，lncRNAs可以作为分子骨架，例如，HOTAIR已经被证明可作为PRC2和LSD1/CoREST/REST之间的桥梁，从而抑制基因的表达。

最近，已有多项研究在许多类型的癌症中发现了LncRNAs表达失调，这表明它们可能在肿瘤发生过程中发挥重要作用。MALAT1已被证实是肺癌转移的一个预后标志物，并作为基因表达的一个调节因子。PCGEM1被确定为一个新的前列腺组织特异性基因，并促进前列腺癌进展。HULC首先被发现在肝癌中强烈的过度表达。

最近，HULC的表达升高，也在转移到肝脏的胰腺癌、骨肉瘤、胃癌和结直肠癌中发现过。此外，HULC在血浆中的表达，可作为HCC诊断和/或预后的一种无创性生物标志物。升高的HULC可通过抑制P18而促进肝癌细胞增殖率和肿瘤生长。此外，HULC可以作为一种内源性的海绵，下调一系列microRNAs（miRNA）的活动，包括miR-372和miR-107。

最近许多研究表明，lncRNAs发挥其生物学功能主要是通过其相互作用的蛋白。然而，HULC的详细机制仍不清楚。YB-1（Y-box蛋白-1）被是一种多功能蛋白，其属于冷休克结构域（CSD）蛋白超家族成员，它在进化上是高度保守的。YB-1参与多种细胞功能，包括转录调控、mRNA剪接、转录调控、DNA修复和对细胞外信号的应激反应。

在这项研究中，研究人员表明，HULC可特异性地结合YB-1蛋白，并通过ERK激酶加速其磷酸化，这会导致YB-1从YB-1-mRNAs复合物的释放，并促进沉默mRNA的翻译，包括Cyclin D1、Cyclin E1、MMP3等。因此，HULC提高了肝癌细胞的恶性表型。这一发现首次证明了一种新的机制，LncRNA通过这种机制调节其相互作用蛋白的磷酸化状态，而发挥致癌作用。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
LncRNA HULC modulates the phosphorylation of YB-1 through serving as a scaffold of ERK and YB-1 to enhance hepatocarcinogenesis
ABSTRACT：Dysregulated expressions of lncRNAs have been reported in many types of cancers, indicating that they may play critical roles in tumorigenesis. HULC (Highly Up-regulated in Liver Cancer) was firstly characterized in hepatocelluar carcinoma (HCC). However, the detailed mechanisms of HULC remain unclear. Here, we demonstrated a novel mechanism by which lncRNA plays oncogenic roles through modulating the phosphorylation status of its interaction protein. First, we validated that the remarkably increased expression levels of HULC in HCC tissues compared to their adjacent non-cancerous tissues. Furthermore, the upregulation of HULC was correlated with grading and overall survival. Meanwhile, HULC could promote cell proliferation, migration and invasion in vitro and also inhibit cisplatin-induced apoptosis. Moreover, we have shown for the first time that HULC specifically binds to YB-1 protein both in vitro and in vivo. YB-1 is a major component of translationally inactive messenger ribonucleoprotein particles (mRNPs) which keeps mRNAs in a silent state. Our study further demonstrated that HULC could promote the phosphorylation of YB-1 protein, which leads to the release of YB-1 from its bound mRNAs. As a consequence, the translations of silenced oncogenic mRNAs would be activated, including Cyclin D1, Cyclin E1, MMP3 and etc. In addition, we have found that HULC promotes the phosphorylation of YB-1 protein mainly through ERK kinase. Conclusion: We demonstrate that lncRNA HULC promotes the phosphorylation of YB-1 via ERK pathway, and in turn regulates the interaction of YB-1 with certain oncogenic mRNAs, and consequently accelerates the translation of these mRNAs in the process of tumorigenesis.