“关闭”癌细胞的新疗法

【字体: 时间:2016年02月25日 来源:生物通

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  目前,以色列特拉维夫大学(TAU)一项新的研究,提供了一种有希望的治疗途径,可使骨肉瘤病变保持在休眠状态。这也为定制新型纳米药物,使癌细胞保持在一种无症状状态,提供了科学基础。相关研究结果最近发表在国际知名期刊《ACS Nano》。

  

生物通报道:骨肉瘤也叫成骨肉瘤,是较常见的发生在20岁以下的青少年或儿童的一种恶性骨肿瘤,在小儿骨恶性肿瘤中最多见,约为小儿肿瘤的5%。这是一种最具侵袭性的肿瘤,当在晚期转移阶段被确诊时,5年生存率仅为15%。在美国,每年有大约800个新病例被确诊,但目前没有可行的治疗方法。

目前,以色列特拉维夫大学(TAU)一项新的研究,提供了一种有希望的治疗途径,可使骨肉瘤病变保持在休眠状态。这也为定制新型纳米药物,使癌细胞保持在一种无症状状态,提供了科学基础。

这个概念证明是由TAU生理学和药理学系主任Ronit Satchi-Fainaro教授首创的。这项研究是Satchi-Fainaro教授的团队,与柏林Frei大学的Rainer Haag和Marcelo Calderón实验室之间五年合作的成果。相关研究结果最近发表在国际知名期刊《ACS Nano》。

寻找癌细胞的开关
在这项研究之前,科学家就发现过各种癌症开关,例如:Nature免疫学:关闭癌症的主控蛋白可关闭致癌蛋白的神奇探针科学家“关闭”明星致癌蛋白Ras

Satchi-Fainaro教授说:“我们想把癌症的‘开关’关闭。一旦骨肉瘤远离肿瘤原发部位进行转移,就没有有效的治疗方法,只是采用不同的方式延长生命。”

“1993年,William C. Black和H. Gilbert Welch发表在《New England Journal of Medicine》发表的一篇论文,为我们的研究提供了基础,这篇论文是关于‘在尸检(这些人在意外死亡之前被认为是健康的)中发现了休眠的肿瘤病变’。我们决定调查骨肉瘤复发,期望找到休眠的潜在治疗价值。”

骨肉瘤肿瘤可能会迅猛地复发,即使它们被早期发现,并被从一个原发部位切除。在“微小残留病”的情况下,术后留在局部位置的癌细胞会突然“打开”,疾病再现。在另一种“休眠的微转移病灶”的情况下,用现有影像技术不能检测到的小肿瘤,突然再度出现,作为大转移,主要在肺部。

Satchi-Fainaro教授说:“我们想了解,在这些情况下是什么原因引起癌细胞‘打开’。只要癌细胞保持无症状和休眠状态,癌症就是一种易于控制的疾病。我们这种方法非常的乐观,我们相信它也适用于其他癌症。”

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癌细胞的断路开关?
Satchi-Fainaro教授和她的研究团队,使用小鼠制备了骨肉瘤肿瘤组织的模型对(部分“沉默”癌症,部分“进展型”癌症),并观察其不同的特点。Satchi-Fainaro教授说:“我们想要研究什么是不同的,因为我们知道,如果我们能了解其成因,然后我们就可以了解是什么使肿瘤组织处于休眠状态。如果我们能抑制肿瘤的生长,我们就可以靶定它,并使它处于休眠状态。”

研究人员对组织中的microRNAs进行了测序,发现在侵袭性肿瘤组织中有三个microRNA以很低的水平表达,而在休眠的肿瘤组织中则以高水平表达。然后它们将microRNA插入培养皿中的肿瘤组织,并观察到了恶性潜力的降低,癌细胞与微环境中的正常细胞交流能力下降,也证明了这一点。

Satchi-Fainaro教授说:“我们看到,用选定的microRNA处理的骨肉瘤细胞,无法招募血管以满足其生长。为了使这些microRNA在血液中保持稳定,我们需要将它们封装在一个纳米颗粒中,在健康的血管中循环,但是,在肿瘤部位存在的泄漏血管,这些纳米颗粒会停留并释放药物。我们设计了一种纳米医药,会在靶细胞中的肿瘤部位有一种特殊的活化方法。”

她说:“用纳米医药治疗的小鼠,可存活六个月,这相当于人类的25年。这让我们非常乐观。如果我们不能教肿瘤细胞保持正常,那么我们可以教它们处于休眠状态。”

根据Satchi-Fainaro教授介绍,这种治疗方法有重要的潜力。她和她的团队目前正在探索其他的肿瘤类型,也计划将目前的研究转化到临床试验中。她总结说:“这具有巨大的潜力,因为microRNA的插入会影响很多很多基因,从而使癌更难避免它们,并用一种替代途径弥补其损失。我希望,我们的研究结果将适用于其他肿瘤类型,作为一种通用的方法来治疗癌症。”

(生物通:王英)

生物通推荐原文摘要:
Identification of Dormancy-Associated MicroRNAs for the Design of Osteosarcoma-Targeted Dendritic Polyglycerol Nanopolyplexes
Abstract: The presence of dormant, microscopic cancerous lesions poses a major obstacle for the treatment of metastatic and recurrent cancers. While it is well-established that microRNAs play a major role in tumorigenesis, their involvement in tumor dormancy has yet to be fully elucidated. We established and comprehensively characterized pairs of dormant and fast-growing human osteosarcoma models. Using these pairs of mouse tumor models, we identified three novel regulators of osteosarcoma dormancy: miR-34a, miR-93, and miR-200c. This report shows that loss of these microRNAs occurs during the switch from dormant avascular into fast-growing angiogenic phenotype. We validated their downregulation in patients’ tumor samples compared to normal bone, making them attractive candidates for osteosarcoma therapy. Successful delivery of miRNAs is a challenge; hence, we synthesized an aminated polyglycerol dendritic nanocarrier, dPG-NH2, and designed dPG-NH2-microRNA polyplexes to target cancer. Reconstitution of these microRNAs using dPG-NH2 polyplexes into Saos-2 and MG-63 cells, which generate fast-growing osteosarcomas, reduced the levels of their target genes, MET proto-oncogene, hypoxia-inducible factor 1α, and moesin, critical to cancer angiogenesis and cancer cells’ migration. We further demonstrate that these microRNAs attenuate the angiogenic capabilities of fast-growing osteosarcomas in vitro and in vivo. Treatment with each of these microRNAs using dPG-NH2 significantly prolonged the dormancy period of fast-growing osteosarcomas in vivo. Taken together, these findings suggest that nanocarrier-mediated delivery of microRNAs involved in osteosarcoma tumor–host interactions can induce a dormant-like state.

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