中大学子与学术牛人解析RNA修饰与癌症干细胞

【字体: 时间:2016年03月23日 来源:生物通

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  N6-methyladenosine(m6A)是真核生物mRNA上最常见的一种转录后修饰,这种可逆的RNA甲基化修饰与人类疾病有关。约翰霍普金斯大学和中山大学的研究人员发现,低氧条件通过m6A去甲基化诱导乳腺癌干细胞表型。这项研究发表在三月二十一日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

  

生物通报道:在分子生物学的中心法则中,遗传信息从DNA、RNA最后流向蛋白。基因组DNA和组蛋白上都存在可逆的表观遗传学修饰,这些修饰可以在不改变DNA序列的基础上调控基因的表达,并由此决定细胞的分化和发育情况。实际上,mRNA和其他RNA上也存在类似的调控机制。
 
RNA在生物学系统中有着举足轻重的作用,兼具信息分子和调控分子双重功能,不仅将DNA的遗传信息传递给蛋白,也调节着许多生物学过程。RNA的转录后修饰为其多样化的功能奠定了基础。据估计RNA上有一百多种化学修饰,但绝大多数修饰的功能还鲜为人知。

N6-methyladenosine(m6A)是真核生物mRNA上最常见的一种转录后修饰,介导了超过80%的RNA碱基甲基化。这种甲基化修饰非常普遍,出现频率大约是3-5个残基/mRNA。研究者们已经陆续定位了哺乳动物转录组中的m6A,鉴定了这种动态修饰所需的“读”、“写”和“擦除”蛋白。

近年来科学家们逐渐发现m6A修饰与人类疾病关系密切,但对m6A起到的具体作用还知之甚少。约翰霍普金斯大学和中山大学的研究人员发现,低氧条件通过m6A去甲基化诱导乳腺癌干细胞表型。这项研究发表在三月二十一日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上,通讯作者是约翰霍普金斯大学医学院的著名学者Gregg Semenza教授。中山大学第一附属医院的Chuanzhao Zhang是这篇文章的第一作者。

Gregg Semenza博士是美国科学院院士, 中国科学院爱因斯坦讲席教授,目前担任美国约翰霍普金斯大学医学院的Michael Armstrong 教授。 1992年因发现低氧诱导因子(HIF1) 而成为现代低氧研究的奠基人。因为低氧及氧化应激反应是许多重要疾病的病理、生理基础,他的工作对肿瘤学及心血管疾病等的研究产生了重要的影响。他发表了270 多篇论文, 被引用了40,000多次。2010年 Semenza 博士获得了被称为Nobel医学奖风向标的Gairdner 国际医学奖,2012年当选为中国科学院爱因斯坦讲席教授。

低氧是肿瘤微环境的一个关键特征。研究人员发现,这种条件会刺激乳腺癌细胞,促进依赖低氧诱导因子HIF-1α和 HIF-2α的ALKBH5表达。ALKBH5是一种去甲基化酶,能够去除NANOG mRNA上的m6A。已知多能性因子NANOG对于癌症干细胞的维持非常关键,这些细胞可以通过自我更新和分化,启动并维持癌症的发展。癌症干细胞相当于是癌症的“种子”,不仅能支持肿瘤的生长,还会促使癌转移和复发。

研究显示,ALKBH5过表达会减少NANOG mRNA上的m6A,通过稳定mRNA提高NANOG的水平,最终增加乳腺癌干细胞所占的比例。抑制ALKBH5的表达能减少乳腺癌干细胞的数量,降低了它们催生肿瘤的能力。这项研究表明,抑制ALKBH5或低氧诱导因子有望成为治疗乳腺癌的新途径。

之前有研究显示,具有YTH结构域的蛋白家族能够识别m6A,蛋白YTHDC1就是其中的一员。中科院北京基因组研究所的研究团队在Molecular Cell杂志上发表文章,阐明了m6A及其结合蛋白YTHDC1在pre-mRNA剪切中的调控作用。这篇文章的通讯作者是中科院北京基因组研究所的杨运桂研究员。这项研究为人们提供了直接的证据,证明m6A读取器YTHDC1通过招募剪切因子调控mRNA剪切。(更多信息请参见:北京基因组所发表RNA甲基化新发现

目前的m6A分析方法主要是把methyl-RNA免疫沉淀和测序结合起来,称为MeRIP-Seq或者m6A-Seq。这种方法只能将m6A残基定位在100–200 nt的转录本区域中,无法在全转录组水平上鉴定m6A的精确位置。去年六月美国康奈尔大学的研究团队在Nature Methods杂志上发表了一种名为miCLIP的新技术。这种技术可以很方便的获得单核苷酸分辨率m6A图谱。(更多信息请参见:Nature Methods:RNA甲基化的高分辨率分析

MicroRNA(miRNA)是一类约22nt大小的内源RNA,在基因表达中起着重要的调控作用,参与了多种生理和病理过程。洛克菲勒大学的研究团队发现,m6A是促进miRNA生成的关键性转录后修饰。这项研究去年三月发表在Nature杂志上,文章的通讯作者是洛克菲勒大学副教授Sohail F. Tavazoie。Sohail F. Tavazoie博士致力于癌症研究,近半年来已经在Nature、Cell杂志上发表了多项重要成果。 (更多信息请参见:高产学者Nature揭示RNA甲基化的新功能

生物通编辑:叶予

生物通推荐原文:Hypoxia induces the breast cancer stem cell phenotype by HIF-dependent and ALKBH5-mediated m6A-demethylation of NANOG mRNA

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