Cell揭示表观遗传“记忆”的传递机制

　　

生物通报道  按照表观遗传学，我们的生活经历可以传递给我们的孩子和孙子。一些针对创伤事件幸存者的研究表明，承受压力也许确实会对后代造成持续的影响。

例如，来自上海交通大学医学院的一项研究证实，相比于无压力的小鼠，心理性应激状态下的小鼠爸爸所生的后代更有可能出现高血糖。研究人员将这种差异与遭受压力的父亲精子中发生的一种表观遗传改变联系起来——他们可以通过阻断父亲的应激激素来阻止这种改变。研究论文发表在2016年2月的Cell Metabolism杂志上（上海交大Cell子刊：父亲压力大影响后代健康 ）。

2013年，一项争议性的小鼠研究报告称，某些恐惧可数代遗传。作者们认为类似的现象有可能会影响人类的焦虑和成瘾性。这项研究发表在Nature Neuroscience杂志上(Nature头条：父母的表观遗传“原罪”)。

2014年的一项小鼠研究也证实如果一名孕妇营养不良，由于所谓的“表观遗传”效应，她的孩子罹患肥胖症和2型糖尿病的风险要高于一般人。妊娠期的这种营养“记忆”还可通过雄性后代的精子传递给下一代，提高她们孙辈的疾病风险(Science：祖母的表观遗传“原罪” )。

但这些遗传“记忆”究竟是如何传递下去的呢？特拉维夫大学的一项最新研究明确地描述出了，开启和关闭环境影响遗传的精确机制。由生命科学学院和Sagol神经科学学院的Oded Rechavi博士及他的研究小组领导的这项研究发布在上周的《细胞》（Cell）杂志上，揭示出了决定哪些表观遗传反应将会遗传以及遗传持续时间的一些规律。

Rechavi博士说：“直到现在，人们都一直认为被动稀释或衰减支配了表观遗传反应的遗传。但我们证实是一个主动的过程调控了表观遗传世代向下传递。”

将压力从一代传至下一代

研究人员一直专注于研究，压力、创伤和其他环境暴露的效应是如何多年来从一代传至下一代的。小RNA分子——调控基因表达的短RNA序列——是参与介导这种遗传的关键因子之一。在以往的研究中，Rechavi博士和他的研究小组曾发现了响应特定细胞的需求生成RNA分子的一种“小RNA遗传”机制，以及它们在数代之间是如何受到调控的(Cell头条：为“获得性遗传”拨乱反正 )。

Rechavi说：“我们以往证实，在父母经历饥饿和病毒感染后线虫会继承一些小分子。这些小分子帮助后代为相似的困难做好了准备。我们还发现了一个跨代放大可遗传小RNAs的机制，因此这一反应未被稀释。我们发现RdRPs酶是再度生成新的小RNAs在后代中维持这种反应的必要条件。”

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在线虫中，大多数可遗传的表观遗传反应都只会持续数代。这促成了一种假设：表观遗传效应只会随着时间的推移，通过一种稀释或衰减的过程“逐渐消失”。

Rechavi博士说：“但这种假设忽视了一种可能：这一过程并不只是简单地逐渐消失，而是受到了调控。”在这项研究中，Rechavi用一些靶向绿色荧光蛋白（GFP，试验中常用的报告基因）的小RNAs处理了线虫。“通过追踪调控GFP——‘沉默’GFP表达的可遗传小RNAs，我们揭示出了可以‘开启’或‘关闭’的一个主动的、可调的遗传机制。”

科学家们发现，他们命名为“MOTEK”的特异基因参与开启和关闭了表观遗传传递。

Rechavi博士说：“我们发现了在线虫中通过‘开启’和‘关闭’线虫利用来调控基因的小RNAs，操控表观遗传跨代持续时间的方法。基因调控的可遗传小RNAs之间的反馈互作控制了这些开关。MOTEK基因是跨代生成和传递这些小RNAs的必要条件。”

“这一反馈决定了表观遗传记忆是否将继续传给后代，以及每种表观遗传反应将持续的时间。”

全面的遗传理论？

尽管他们的研究是在线虫中完成，该研究小组相信了解控制表观遗传信息遗传的原理，对构建包括人类在内所有生物的全面遗传理论至关重要。

论文的第一作者、Rechavi博士实验室博士生Leah Houri-Zeevi说：“我们正计划研究MOTEK基因，以了解这些基因影响表观遗传效应持续时间的确切机制。并且，我们正计划探究人类是否存在相似的机制。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Tunable Mechanism Determines the Duration of the Transgenerational Small RNA Inheritance in C. elegans

In C. elegans, small RNAs enable transmission of epigenetic responses across multiple generations. While RNAi inheritance mechanisms that enable “memorization” of ancestral responses are being elucidated, the mechanisms that determine the duration of inherited silencing and the ability to forget the inherited epigenetic effects are not known. We now show that exposure to dsRNA activates a feedback loop whereby gene-specific RNAi responses dictate the transgenerational duration of RNAi responses mounted against unrelated genes, elicited separately in previous generations. RNA-sequencing analysis reveals that, aside from silencing of genes with complementary sequences, dsRNA-induced RNAi affects the production of heritable endogenous small RNAs, which regulate the expression of RNAi factors. Manipulating genes in this feedback pathway changes the duration of heritable silencing. Such active control of transgenerational effects could be adaptive, since ancestral responses would be detrimental if the environments of the progeny and the ancestors were different.