中科院许永Nature Medicine：迂回战术攻克难治癌症

　　

生物通报道  来自加州大学戴维斯分校、中科院广州生物医药与健康研究院等机构的研究人员发现，用小分子化合物抑制核受体蛋白ROR-γ，可以降低去势抵抗性前列腺癌的雄激素受体（AR）水平，阻止肿瘤生长。

这种新方法并没有直接靶向AR，而是抑制了AR蛋白的编码基因。降低AR水平可帮助患者战胜难治性前列腺癌，甚至挽救现有的疗法。这项研究发表在3月28日的《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

中科院广州生物医药与健康研究院的许永（Yong Xu）研究员，及加州大学戴维斯分校生物护额学与分子医学系教授Hongwu Chen是这篇论文的共同通讯作者。

Hongwu Chen教授说：“这是一个打击前列腺癌的新靶点和一种全新的方法。这一策略靶向了问题的根源——AR基因和它的蛋白过表达。”

在绝大多数的前列腺癌中，AR基因过度活化，驱动了肿瘤生长和转移。抗雌激素疗法可以在一段时间内减慢、甚至停止前列腺癌生长。但往往这一基因会发生突变抵抗治疗。

而抑制ROR-γ可以战胜这种抵抗。由于ROR-γ蛋白是AR基因表达的必要条件，抑制ROR-γ可以强有力地降低肿瘤细胞中的AR蛋白水平。通过阻止AR蛋白合成，ROR-γ拮抗剂有潜力让这一抵抗过程不起作用。

论文的共同作者、加州大学戴维斯分校泌尿学系主任及教授Christopher P. Evans说：“基本上所有当前的疗法都是通过阻断AR或它所调控的基因激活来起作用。而当患者对现有药物耐药时，AR发生了突变、扩增和剪接。这种ROR-γ抑制机制阻断了AR和它的剪接形式表达。”

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为了阐明ROR-γ和AR基因之间的关系，研究小组针对一些细胞系及小鼠体内的人类肿瘤，研究了许多的小分子ROR-γ拮抗剂。在每个模型中，抑制ROR-γ减少了AR基因表达和AR蛋白水平，阻止了肿瘤生长。这些抑制剂显示出广泛的效应，抑制了几种AR变体，包括与抵抗晚期前列腺癌治疗恩杂鲁胺（enzalutamide）及阿比特龙（abiraterone）相关的AR-V7。

Evans说：“阻断ROR-γ使得去势抵抗性前列腺癌对直接抑制AR信号通路的药物，如恩杂鲁胺重新敏感。组合疗法有可能非常的有效。”

除了降低AR水平，抑制ROR-γ还可以减低几种已知癌基因的表达水平。

论文的第一作者、加州大学戴维斯分校生物化学和分子医学系项目科学家Junjian Wang说：“抑制ROR-γ相当显著。它可以降低已知驱动了前列腺癌的ERG和MYC的水平。”

尽管以往在癌症研究中ROR-γ遭到忽视，它已被广泛作为一些自身免疫性疾病的靶点。因此，有许多的ROR-γ拮抗剂在产品线上。可以给这些药物重新分配任务来抵抗前列腺癌，及有可能其他的癌症。

Hongwu Chen指出：“ROR-γ作为类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病和其他自身免疫性疾病的一个靶点得到了广泛的研究。其中一些药物是口服给药，已在一些早期临床试验中证实了安全性。这将对晚期前列腺癌患者提供极大的帮助。”

只要寿命足够长，大多数男性都会发展出前列腺癌。在全球范围内前列腺癌是男性第二常见的癌症，在某些地区它甚至坐上了第一把交椅。来自同济大学，Dana-Farber癌症研究所等机构的研究人员，通过综合分析揭示出了前列腺癌中由长链非编码RNA（lncRNA）介导的一个海绵调控网络。这一研究发现发布在2016年3月的Nature Communications杂志上（同济大学Nature子刊解析lncRNAs与癌症 ）。

发布在2016年2月Nature Communications杂志上的一项研究揭示了有关前列腺细胞的一些新发现，有可能为未来治疗侵袭性及耐药形式的前列腺癌指出了一些新策略。这项研究证实，前列腺基底细胞层包含有一些成体干细胞，这些细胞具有与最致命形式的前列腺癌相似的独特基因表达谱（同济大学特聘教授Nature子刊解决长期癌症争议 ）。

意大利特兰托大学和伦敦癌症研究所的研究人员通过一种基于新一代测序的分析，发现了前列腺癌患者形成耐药性的线索。这项成果于2015年11月发表在《Science Translational Medicine》期刊上（Science子刊：前列腺癌耐药的重大线索 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

ROR-γ drives androgen receptor expression and represents a therapeutic target in castration-resistant prostate cancer

The androgen receptor (AR) is overexpressed and hyperactivated in human castration-resistant prostate cancer (CRPC). However, the determinants of AR overexpression in CRPC are poorly defined. Here we show that retinoic acid receptor–related orphan receptor γ (ROR-γ) is overexpressed and amplified in metastatic CRPC tumors, and that ROR-γ drives AR expression in the tumors……

作者简介：

许永

2011.9 – 至今    研究员，中国科学院广州生物医药与健康研究院，中科院****
2006.6 – 2011.8  博士后，结构生物学与药物发现中心，美国Van Andel研究所。
2004.8 – 2006.5  博士后，生命有机国家重点实验室，中国科学院上海有机化学研究所。
2001.9 – 2004.7  博士， 药物发现与设计中心，中国科学院上海药物研究所。
1998.9 – 2001.7  硕士， 辽宁师范大学化学系。

研究领域：  
运用计算生物学、药物化学和结构生物学等方法研究生物大分子的结构与功能以及生物大分子与小分子间的相互作用，在此基础上针对重要靶标进行药物分子设计研究。
 
代表论著：
在国际期刊Science，Nature，Nature Structural & Molecular Biology, Cell Research, Science Signaling，Journal of Medicinal Chemistry等杂志上发表论文30余篇。