孙颖浩院士Cell子刊惊人发现：促癌eRNA

　　

生物通报道  来自第二军医大学、梅奥临床医学院（Mayo Clinic College of Medicine）的研究人员证实，在去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体调控的增强子RNAs(eRNAs)激活了P-TEFb。这一研究发现发布在4月7日的《Cell Reports》杂志上。

第二军医大学校长孙颖浩（Yinghao Sun）教授和梅奥临床医学院的黄浩杰(Haojie Huang)教授是这篇论文的共同通讯作者。

前列腺癌是男性发病率最高的癌症之一，采用雄激素阻断疗法后，大部分患者的病情可以得到控制，但经过一段时间会不可避免地转变为雄激素非依赖型前列腺癌。雄激素受体（AR）在前列腺细胞中扮演重要的角色，它可以调节大量基因的表达。在前列腺癌由雄激素依赖型向雄激素非依赖型的转变过程中，AR及其信号通路通过多种方式发挥作用，AR基因的扩增、AR的突变，以及与共激活子之间作用的改变都可以使细胞获得雄激素非依赖型的生长能力。发现去势抵抗性前列腺癌(CRPC)依赖AR信号已促使开发出了第二代的激素疗法，如阿比特龙（abiraterone）和恩杂鲁胺（enzalutamide）。尽管这些疗法提高了总存活率，大多数患者在产生初始反应后仍会形成耐药；当前治愈CRPC仍十分渺茫。

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近来一些开创性的研究显示，一类称作为增强子RNAs (eRNAs)的非编码RNAs是由细胞谱系特异性增强子广泛转录生成。进一步的研究揭示eRNAs在广泛的细胞类型中表达。在小鼠大脑皮层神经元中，神经元基因增强子处丰富的eRNA与附近基因的mRNA表达有很强的关联。机制研究显示，eRNAs以一种位点特异性方式顺式作用稳定了增强子-启动子成环，确立了染色质可接近性，或促进了释放NELF复合物。雌激素受体（ER）或AR调控的eRNAs也在激素反应性细胞中反式作用调控了基因表达。尽管当前研究人员在阐明eRNAs在各种组织类型中的细胞功能方面取得了一些重大进展，对于eRNAs在基因转录调控中的作用机制，以及它们在癌症一类的疾病中所起的作用仍知之甚少。

在这篇新文章中，研究人员报告称他们发现了一组AR调控增强子RNAs（AR- eRNA），例如PSA eRNA，在CRPC细胞、患者来源的移植瘤(PDXs)和患者组织中上调。PSA eRNA结合CYCLIN T1，激活P-TEFb，通过提高Pol II-Ser2磷酸化(PolII-Ser2p)促进了顺式与反式靶基因转录。研究人员确定了PSA eRNA中的一个HIV-1 TAR RNA样(TAR-L)基序是CYCLIN T1结合的必要条件。利用TALEN介导的基因编辑，他们证实这一基序对于提高Pol II-Ser2p占据水平和CRPC细胞生长至关重要。

新研究揭示出了一个P-TEFb激活机制，发现了与异常AR功能相关的eRNA表达改变，并提出这有潜力成为CRPC的一个治疗靶标。

孙颖浩教授是我国首屈一指的前列腺疾病专家，在中国乃至世界的泌尿外科界都享有盛誉。其长期致力于前列腺癌、泌尿系结石和微创泌尿外科技术的研究，并取得卓越的成就。2015年当选为中国工程院院士。

2012年，孙颖浩教授领导来自复旦大学、美国维克森林大学、广西医科大学和第二军医大学等40多家机构的研究人员通过全基因组关联发现发现了中国人群的2个新的前列腺癌易位位点。相关论文于9月30日在线发表在Nature Genetics杂志上(973首席科学家孙颖浩Nature genetics癌症研究新成果 )。

已知有65%的前列腺癌存在SPOP突变或TMPRSS2-ERG重排。虽然这两个事件相互排斥，不过人们还不清楚它们在功能上是否相关。2015年9月，孙颖浩教授和梅奥临床医学院的黄浩杰博士合作在这方面取得了突破性的发现，他们的研究成果发表在Molecular Cell杂志上(973首席科学家孙颖浩Cell子刊发表癌症新成果 )。

SPOP基因编码E3泛素连接酶的接头蛋白，在多种类型的癌症中频繁突变。不过，人们并不清楚SPOP作为肿瘤抑制子是怎样起作用的。2015年10月第二军医大学和Wistar研究所的科学家们经过深入研究，揭示了SPOP抑制癌症的作用机制。这项研究发表在Cell Reports杂志上(973首席科学家孙颖浩Cell子刊发表新成果 )。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Activation of P-TEFb by Androgen Receptor-Regulated Enhancer RNAs in Castration-Resistant Prostate Cancer

The androgen receptor (AR) is required for castration-resistant prostate cancer (CRPC) progression, but the function and disease relevance of AR-bound enhancers remain unclear. Here, we identify a group of AR-regulated enhancer RNAs (e.g., PSA eRNA) that are upregulated in CRPC cells, patient-derived xenografts (PDXs), and patient tissues. PSA eRNA binds to CYCLIN T1, activates P-TEFb, and promotes cis and trans target gene transcription by increasing serine-2 phosphorylation of RNA polymerase II (Pol II-Ser2p). We define an HIV-1 TAR RNA-like (TAR-L) motif in PSA eRNA that is required for CYCLIN T1 binding. Using TALEN-mediated gene editing we further demonstrate that this motif is essential for increased Pol II-Ser2p occupancy levels and CRPC cell growth. We have uncovered a P-TEFb activation mechanism and reveal altered eRNA expression that is related to abnormal AR function and may potentially be a therapeutic target in CRPC.

作者简介：

孙颖浩

男，主任医师，二级教授，博士生导师，973首席科学家，何梁何利基金获得者，享受国务院政府特殊津贴。现任第二军医大学校长兼长海医院泌尿外科主任、全军前列腺疾病研究所所长。
　　
担任美国生殖泌尿外科医师学院（AAGUS）海外院士、国际泌尿外科学会（SIU）主席团理事、世界腔道泌尿外科学会(ES)理事会理事、亚洲泌尿外科学会(UAA)常务理事、中华医学会泌尿外科分会主任委员、全军医泌尿外科专业委员会主任委员、上海市科学技术协会副主席等国内外重要学术职务；并任《中华腔镜泌尿外科杂志》主编，《中华外科杂志》、《中华泌尿外科杂志》、《中国外科年鉴》、等6本杂志副主编，《Journal of Endourology》、《British Journal of Urology International》、《Urologic Oncology》等6本SCI杂志的编委。

擅长泌尿系肿瘤（尤其是前列腺癌）的诊治及微创泌尿外科技术的应用，在国内率先开展了解剖性前列腺癌根治术及前列腺癌早期诊断和综合治疗方面的先进技术，首创并改进了多项微创泌尿外科技术。曾先后获得“何梁何利基金会医学与科学技术进步奖”、 “全国科普工作先进工作者”、 “上海市十大科技精英”、总后“科技银星”、 上海市“医学领军人才”等多项荣誉；以第一完成人获国家科技进步奖一、二等奖各1项、上海市科技进步奖二等奖、上海市医学科技奖一等奖、中华医学科技奖三等奖各1项，获上海市科技进步奖一等奖、军队医疗成果奖一等奖各2项，军队医疗成果奖二等奖1项，军队科技进步奖三等奖1项；曾获上海市卫生系统最高奖“银蛇奖”一等奖、特别荣誉奖、“吴阶平泌尿外科医学奖”各1项；以第一承担人获得包括国家重点基础研究发展计划（973计划）、国家杰出青年基金、国家自然科学基金国际合作项目、国家科技部重大新药创新专项、军队杰出青年基金等在内的国家、军队及省部级基金资助21项；获国家实用新型专利16项、国家发明专利1项，并以第一或通讯作者发表国内外核心期刊500余篇，其中SCI论文105篇。主编（译）《The Training Courses of Urological Laparoscopy》、《前列腺癌临床诊疗学》、《睾丸肿瘤外科学及手术学》、《实用泌尿外科内镜手术学》、《中国腔道泌尿外科手术视频图谱》等11部专著，曾获“全国抗震救灾模范”、“全军抗震救灾优秀党员”、“中宣部抗震救灾重大典型”等荣誉称号，荣立军队个人二等功2次、三等功1次。