用基因编辑阻止肿瘤免疫逃避

　　

生物通报道：4月15日在《Cancer Research》杂志上发表的一项由英国癌症研究中心资助的研究指出，将肿瘤细胞内免疫细胞上的一个睡眠开关切去，可唤醒细胞，并使免疫系统能够出击并破坏疾病。

癌细胞能够利用这个开关，来躲避免疫系统并避免攻击。免疫治疗药物——被称为检查点抑制剂，也能阻断这些信号，并已被用于治疗患者。但在这种情况下，它们会影响整个免疫系统，这可能会在一些患者中引发严重的副作用。

来自伦敦大学学院癌症研究所的研究小组，在Karl Peggs教授和Sergio Quezada博士的领导下，使用一种基因编辑技术——TALEN，将称为PD-1的开关，从肿瘤内发现的T细胞中去除。他们发现，现在，免疫系统能够彻底摧毁癌细胞，癌细胞不再能控制T细胞。

这项研究是在实验室的小鼠身上进行的。研究人员从肿瘤上取出T细胞，去除PD-1，并对T细胞进行增殖，然后把它们放回小鼠体内，研究人员发现，肿瘤都缩小了。下一步，他们将在临床试验中测试这种方法。

PD-1开关——存在于T细胞上，通常是一个安全装置，可阻止免疫细胞攻击那些它们不应该攻击的对象，比如健康的人体细胞。

英国癌症研究中心的科学家、本文共同通讯作者Sergio Quezada博士说：“这是一个令人兴奋的发现，意味着我们可能找到了一种办法，来应付癌症的防御，同时只靶定可识别癌症的免疫细胞。”

“虽然阻断PD-1的药物有成功的希望，但是这种方法只能敲除可识别肿瘤的T细胞上的PD-1，从而意味着更少的副作用。”

英国癌症研究中心的首席医生Peter Johnson教授说：“我们知道，一些癌症可能关掉我们免疫系统的细胞，这个有趣的实验室研究指出了一种新方法，通过这种方法，我们可以避开这个问题，但是距离临床应用还需要一段时间。”

去年11月份，伦敦大奥德蒙街医院（GOSH），采用一种新的治疗方法，利用“分子剪刀”来编辑基因，产生设计的免疫细胞，对其进行编程，用来治疗耐药性的白血病。通过这种方法，成功治愈了一名一岁大的侵袭性白血病患儿，当时在世界上引起了轰动(用基因编辑成功治愈不治之症)。之后的12月份，华中科技大学同济医学院的研究人员用基因编辑技术——TALENs，制备了同基因的白血病细胞克隆，并破坏了其中的FLT3基因，从而证明这种基因组编辑方法，是探索基因突变分子基础的强有力的平台。相关研究结果发表在Nature子刊《Scientific Reports》(华中科大用基因编辑治疗白血病)。

今年1月份，来自斯坦福大学医学院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在国际学术期刊《EMBO Molecular Medicine》发表一项研究指出，随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生存率(CRISPR基因编辑助力肺癌治疗)。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
TALEN-Mediated Inactivation of PD-1 in Tumor-Reactive Lymphocytes Promotes Intratumoral T-cell Persistence and Rejection of Established Tumors
Abstract: Despite the promising efficacy of adoptive cell therapies (ACT) in melanoma, complete response rates remain relatively low and outcomes in other cancers are less impressive. The immunosuppressive nature of the tumor microenvironment and the expression of immune-inhibitory ligands, such as PD-L1/CD274 by the tumor and stroma are considered key factors limiting efficacy. The addition of checkpoint inhibitors (CPI) to ACT protocols bypasses some mechanisms of immunosuppression, but associated toxicities remain a significant concern. To overcome PD-L1–mediated immunosuppression and reduce CPI-associated toxicities, we used TALEN technology to render tumor-reactive T cells resistant to PD-1 signaling. Here, we demonstrate that inactivation of the PD-1 gene in melanoma-reactive CD8+ T cells and in fibrosarcoma-reactive polyclonal T cells enhanced the persistence of PD-1 gene-modified T cells at the tumor site and increased tumor control. These results illustrate the feasibility and potency of approaches incorporating advanced gene-editing technologies into ACT protocols to silence immune checkpoints as a strategy to overcome locally active immune escape pathways.