PNAS:癌细胞如何逃避免疫系统?

【字体: 时间:2016年05月12日 来源:生物通

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  最近,美国德克萨斯农工大学健康科学中心的研究人员发现,当癌细胞能够阻止一个基因(被称为NLRC5)的功能时,它们就能够逃避免疫系统,并进行增殖,相关研究结果发表在5月9日的《PNAS》杂志。

  

生物通报道:在正常情况下,免疫系统可识别并成功对抗癌细胞,从而随着它们的发展消除它们。然而,有时候这个过程会发生故障,从而形成肿瘤,现在,我们知道了其中的原因。美国德克萨斯农工大学健康科学中心的研究人员发现,当癌细胞能够阻止一个基因(被称为NLRC5)的功能时,它们就能够逃避免疫系统,并进行增殖,相关研究结果发表在5月9日的《PNAS》杂志。

本文通讯作者、德克萨斯农工大学医学院的Koichi Kobayashi教授指出:“我们发现了癌细胞逃避我们免疫系统并形成肿瘤的主要机制。”这一结果表明,NLRC5可作为癌症病人生存和治疗反应的一个新型生物标志物,也是新疗法的一个潜在靶标。

Kobayashi说:“癌细胞就是因为基因变化而产生的,如基因突变或不同染色体的重组。正因为如此,所有癌细胞都有新的‘外源’基因,通常宿主T细胞将其检测为肿瘤抗原。这种抗肿瘤系统运行得非常好。”

Kobayashi和他的同事们在几年前发现,NLRC5可调节主要组织相容性复合体(MHC) I类基因。这些基因编码细胞表面的分子,呈现外来蛋白质的片段——例如来自病毒或细菌的蛋白。这些蛋白片段可通知一部分免疫系统,称为细胞毒性T细胞,从而引发来自免疫系统的一种即刻反应,对抗这种特定的外来抗原。

这项研究的新发现在于,相同的系统应该努力摧毁癌细胞,但有时它们能找到一种方法来禁用NLRC5基因,从而使它们逃避免疫系统,并形成肿瘤。该论文的第一作者、Kobayashi实验室的Sayuri Yoshihama博士指出:“如果MHC I类抗原呈现并不起作用,癌细胞将不会被T细胞杀死。我们发现,在癌症中各种机制减少了NLRC5的功能和表达,结果是,肿瘤细胞的免疫逃避。”

事实上,基于The Cancer Genome Atlas (TCGA)数据库中7747份实体肿瘤患者的活体组织检查,这个NLRC5基因的表达,是与各种癌症患者的生存率高度相关的,特别是黑色素瘤、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌和头颈癌,生存时间更长的患者倾向于有更多的NLRC5表达。其中,黑素瘤和膀胱癌表现出最显著的差异,NLRC5低表达的患者组,5年存活率为36%,而在NLRC5高表达的患者组中,这个比例为34%。

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Kobayashi说:“有了NLRC5作为癌症的一个重要生物标志物,我们最终可以预测癌症患者可以存活多久,以及癌症治疗对他们的效果如何。”这可能对黑色素瘤患者有重要的意义,因为NLRC5变异率相对较高,并且,因为它的表达水平,能够高度预测这种癌症患者的生存率。

该研究小组计划继续研究NLRC5在癌症中的作用,积极发展这一成果相关技术的商业化。临时专利申请已经提交,并基于NLRC5表达水平开发和验证一种测试,用来预测癌症患者的生存率和治疗反应,目前这些工作正在进行当中。希望在于,这种测试将为卫生保健提供者增添一种工具,用于确定癌症患者的最佳治疗策略,以消除昂贵的无益疗法的负担。

最终,Kobayashi和他的团队希望,这一发现也可能给癌症带来新的治疗策略。Kobayashi说:“如果我们能调节NLRC5的激活或其表达水平,这可能是一种新型的癌症疗法。几年来,我们希望我们的研究可以确定潜在的候选药物,可以增加NLRC5的水平,从而帮助我们自身的免疫系统来更好地对抗癌症。”不过,他提出了谨慎的建议。这种逃避免疫系统的机制,不是被每个癌症细胞利用,该研究仍然需要在动物模型中进行复制。

癌症并不是唯一受免疫系统影响的奇怪疾病。Kobayashi之前在免疫功能和遗传学方面的研究,都集中在炎症性肠病,如克罗恩氏病。他们也致力于移植医学研究,试图确定为什么一些器官被新的宿主排斥。

Kobayashi说:“我们现在知道为什么癌细胞可以逃离我们的免疫系统。没有其他的机制如同我们发现的机制一样引人注目。我们设想NLRC5生物标志物可让医生评估和确定每名癌症患者的最佳治疗策略,从而为每年1200万被诊断出患有癌症的人,带来更好的治疗效果。”

肿瘤细胞已经演化出某种方式逃避免疫反应,在19世纪90年代,一名叫William Coley的外科医生认为,某些细菌可以增强抗肿瘤免疫,他甚至用细菌提取物成功地治疗癌症患者。2015年2月在Cell子刊《Immunity》发表的一项研究表明,口腔病原菌具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)可保护多种肿瘤细胞不被免疫细胞杀死。这些研究结果将为人类癌症的治疗开辟新的途径。相关阅读:Immunity:细菌帮助肿瘤逃避免疫攻击

今年4月15日在《Cancer Research》杂志上发表的一项研究中,研究人员发现,将肿瘤细胞内免疫细胞上的一个睡眠开关切去,可唤醒细胞,并使免疫系统能够出击并破坏疾病。研究人员使用一种基因编辑技术——TALEN,将称为PD-1的开关,从肿瘤内发现的T细胞中去除。他们发现,现在免疫系统能够彻底摧毁癌细胞,癌细胞不再能控制T细胞。相关阅读:用基因编辑阻止肿瘤免疫逃避

(生物通:王英)

生物通推荐原文摘要:
NLRC5/MHC class I transactivator is a target for immune evasion in cancer
Abstract: Cancer cells develop under immune surveillance, thus necessitating immune escape for successful growth. Loss of MHC class I expression provides a key immune evasion strategy in many cancers, although the molecular mechanisms remain elusive. MHC class I transactivator (CITA), known as “NLRC5” [NOD-like receptor (NLR) family, caspase recruitment (CARD) domain containing 5], has recently been identified as a critical transcriptional coactivator of MHC class I gene expression. Here we show that the MHC class I transactivation pathway mediated by CITA/NLRC5 constitutes a target for cancer immune evasion. In all the 21 tumor types we examined, NLRC5 expression was highly correlated with the expression of MHC class I, with cytotoxic T-cell markers, and with genes in the MHC class I antigen-presentation pathway, including LMP2/LMP7, TAP1, and β2-microglobulin. Epigenetic and genetic alterations in cancers, including promoter methylation, copy number loss, and somatic mutations, were most prevalent in NLRC5 among all MHC class I-related genes and were associated with the impaired expression of components of the MHC class I pathway. Strikingly, NLRC5 expression was significantly associated with the activation of CD8+ cytotoxic T cells and patient survival in multiple cancer types. Thus, NLRC5 constitutes a novel prognostic biomarker and potential therapeutic target of cancers.

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