Nature揭示自噬调控新机制

　　

生物通报道  来自首尔国立大学、江原大学等机构的韩国研究人员在新研究中揭示出，AMPK–SKP2–CARM1信号级联反应转录后调控了细胞自噬。这一重要的研究发现发布在6月15日的《自然》（Nature）杂志上。

细胞自噬是一种进化上高度保守，由自噬相关基因介导的，待降解底物被一层双层膜结构包裹形成自噬体并运输到溶酶体发生膜融合，由溶酶体中的一系列水解酶消化细胞自身蛋白质或细胞器以支持细胞本身代谢和某些细胞器更新的过程。自噬与多种生命活动息息相关，其功能的紊乱往往会导致肿瘤发生、神经退行性疾病、微生物感染等疾病。尽管近年来研究人员已对细胞质中的自噬元件进行了透彻的研究，对于自噬的转录和表观遗传调控分子机制却知之甚少。

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真核生物蛋白质功能的多样性是通过转录后共价修饰实现的。蛋白质的转录后共价修饰可以调控蛋白质的稳定性、细胞内定位、生物学活性等。蛋白质精氨酸甲基化修饰在真核生物体内具有非常重要的作用。这一不可逆的蛋白质修饰，是由精氨酸甲基转移酶（PRMTs）催化完成的，PRMTs将S-腺苷-甲硫氨酸（SAM或AdoMeT）的甲基转移至蛋白质精氨酸胍基氮原子上，从而催化蛋白质分子中精氨酸基团甲基化。

精氨酸甲基转移酶根据其理化性质的不同，共分为I、II、III和IV四种类型。PRMT4即CARM1属于I型PRMTs。除了有催化精氨酸甲基化的能力，CARM1还具有特异的组蛋白精氨酸甲基转移酶活性。研究表明，CARM1修饰能引起基因转录的激活。近年来，CARM1渐渐成为了研究人员关注的焦点。

在这篇Nature文章中，首尔国立大学的Sung Hee Baek与同事们一起确定了CARM1是哺乳动物中一个至关重要的自噬元件。他们发现在营养丰富的情况下，在细胞核（而非细胞质）中包含SKP2的SCF (SKP1-cullin1-F-box蛋白)E3泛素连接酶调控了CARM1的稳定。此外，他们证实营养饥饿可导致细胞核中AMPK依赖性的FOXO3a磷酸化，转而在转录水平上抑制SKP2。这种抑制导致了CARM1蛋白水平增高，及随后组蛋白H3 Arg17二甲基化作用增加。全基因组分析揭示CARM1通过转录因子EB (TFEB)对一些自噬相关基因和溶酶体基因发挥了转录共激活因子功能。

这些研究结果证实，CARM1依赖性的组蛋白精氨酸甲基化是自噬中一个至关重要的细胞核事件，并确定了AMPK–SKP2–CARM1新信号轴在营养饥饿后调控了自噬诱导。

自噬是一个在进化上（从酵母到人类）非常保守的生物降解程序，可以帮助细胞在多种生理条件下维持内稳态。中科院生物物理研究所的范祖森研究员领导团队未成熟NK细胞（iNK）会出现很强的自噬，这种自噬是NK细胞发育必不可少的。自噬缺陷会引起线粒体受损和活性氧（ROS）累积，进而导致NK细胞的凋亡。研究指出，自噬通过去除受损线粒体和细胞内ROS，在发育过程中为NK细胞提供保护。。这一成果发表在2016年3月的Nature Communications杂志上（范祖森Nature子刊发表自噬研究新成果 ）。

神经干细胞是神经系统中的一类具有自我更新能力，能够分化产生神经组织中不同细胞类型的细胞。神经干细胞自我更新及分化对于胚胎神经发生至关重要。研究证实神经发生与细胞的自噬有关联，但直到现在尚不清楚自噬调控神经发生的机制。来自北京大学医学部的研究人员证实，EVA1A/TMEM166通过自噬调控了胚胎神经发生。这一重要的研究发现发布在2016年2月18日的《Stem Cell Reports》杂志上（北京大学Cell子刊发布自噬研究新发现 ）。

骨骼生长依赖于生物合成和分解代谢过程。尽管当前已明确确立了前者的作用，却尚不清楚后者促成促生长信号通路的机制。来自意大利的研究人员在新研究中证实，FGF信号通过自噬调控了骨骼生长。这一重要的研究发现发布在2015年11月23日的Nature杂志上（Nature揭示自噬新功能 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

AMPK–SKP2–CARM1 signalling cascade in transcriptional regulation of autophagy

Autophagy is a highly conserved self-digestion process, which is essential for maintaining homeostasis and viability in response to nutrient starvation1, 2, 3, 4. Although the components of autophagy in the cytoplasm have been well studied5, 6, the molecular basis for the transcriptional and epigenetic regulation of autophagy is poorly understood. Here we identify co-activator-associated arginine methyltransferase 1 (CARM1) as a crucial component of autophagy in mammals. Notably, CARM1 stability is regulated by the SKP2-containing SCF (SKP1-cullin1-F-box protein) E3 ubiquitin ligase in the nucleus, but not in the cytoplasm, under nutrient-rich conditions. Furthermore, we show that nutrient starvation results in AMP-activated protein kinase (AMPK)-dependent phosphorylation of FOXO3a in the nucleus, which in turn transcriptionally represses SKP2. This repression leads to increased levels of CARM1 protein and subsequent increases in histone H3 Arg17 dimethylation. Genome-wide analyses reveal that CARM1 exerts transcriptional co-activator function on autophagy-related and lysosomal genes through transcription factor EB (TFEB). Our findings demonstrate that CARM1-dependent histone arginine methylation is a crucial nuclear event in autophagy, and identify a new signalling axis of AMPK–SKP2–CARM1 in the regulation of autophagy induction after nutrient starvation.