著名艾滋病专家何大一Cell发布重大成果

　　

生物通报道  来自洛克菲勒大学、哈佛医学院的研究人员报告称，他们开发出了具有强大HIV-1中和活性的基因工程双特异性抗体。这一重要的成果发布在6月16日的《细胞》（Cell）杂志上。

领导这项研究的是著名华裔艾滋病专家、洛克菲勒大学Aaron Diamond艾滋病研究中心病毒学家何大一（David Ho）。何大一是世界上最早认识到爱滋病是由病毒引起的科学家之一，也是首先阐明爱滋病病毒复制多样性的科学家之一。其发明的“鸡尾酒疗法”有效降低了爱滋病人死亡率。1996年，获美国《时代》杂志评选为当年对世界最具有影响力的时代年度风云人物。2004年，何大一当选为中国工程院外籍院士。2015年4月获颁影响世界华人大奖。

2013年，何大一找到了一种可重新激活已被HIV产生抗药性的治疗抗体的方法。除了介绍改造抗体以使其重新对大批HIV-1病毒株有效的改进方法外，何大一还认为这种改进方法对其他治疗抗体也会有用。这一研究成果发布在Nature Biotechnology杂志上（科学家成功让无效HIV抗体重新产生作用）。

2014年，何大一领导研究人员在一项概念验证研究中证实，将一种抗病毒药物注入到肌肉中可以在之后的数周内保护猴子免受感染。这一突破性的成果发表在Science杂志上。这项猕猴研究给人们带了希望，在不久之后只需一年进行4次手臂注射就可以在人类中阻止HIV感染（著名艾滋病专家何大一Science发布重大成果 ）。

2015年，何大一课题组证明每月注射一次一种实验性抗逆转录病毒药物，可保护雌猴免受一种猴形式的HIV阴道感染。这项发表在Science Translational Medicine杂志上的研究为开发一种长效预暴露的预防治疗（PrPE）提出了希望，根据科学家介绍，这种药物可以防止肛交和阴交过程中的HIV感染（两篇Science子刊文章报道AIDS重大进展 ）。

在这篇Cell文章中，何大一指出近年来HIV中和抗体研究领域发展迅速。自2009年以来，研究人员已从HIV感染人类中分离出了许多强效、广泛中和单克隆抗体（mAbs）。一些选择性mAb组合在体内外显示出令人印象深刻的抗HIV-1活性。基于结构的抗体改造也进一步提高了抗HIV-1活性。

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何大一的课题组和其他的研究人员均曾报道获得了一些具有双特异性的基因工程抗体，显示病毒中和的宽度和效力显著增强。然而，应该注意地是，上述的抗HIV-1双特异性抗体或抗体样分子偏离了正常的抗体结构，使得人们对它们的潜在免疫原性、不利的药代动力学特性以及在制造抗体方面面临的挑战产生了担忧。一种构建具有正常结构双特异性抗体的方法就是利用CrossMAb技术。

在这里，何大一领导研究人员利用这一技术生成了一个双特异性抗HIV-1抗体库，获得了一些迄今为止显示最强效和广泛HIV中和活性的基因工程双特异性抗体。其中一种双特异性抗体10E8V2.0/iMab以0.002 μg/mL的半抑制浓度(IC50)中和了118种测试的HIV-1假病毒。HIV-1C亚型导致了全球约50%的新感染病例，他们证实10E8V2.0/iMab还强有力地中和了第二组属于HIV-1C亚型的200种HIV-1病毒分离株中99%的病毒。重要地是，10E8V2.0/iMab不仅显著减少了人源性HIV-1感染小鼠体内的病毒载量，在病毒攻击前给予它还可提供完全的保护。

这些抗体有望成为对抗HIV-1的新型预防和/或治疗药物。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Engineered Bispecific Antibodies with Exquisite HIV-1-Neutralizing Activity

While the search for an efficacious HIV-1 vaccine remains elusive, emergence of a new generation of virus-neutralizing monoclonal antibodies (mAbs) has re-ignited the field of passive immunization for HIV-1 prevention. However, the plasticity of HIV-1 demands additional improvements to these mAbs to better ensure their clinical utility. Here, we report engineered bispecific antibodies that are the most potent and broad HIV-neutralizing antibodies to date. One bispecific antibody, 10E8V2.0/iMab, neutralized 118 HIV-1 pseudotyped viruses tested with a mean 50% inhibitory concentration (IC50) of 0.002 μg/mL. 10E8V2.0/iMab also potently neutralized 99% of viruses in a second panel of 200 HIV-1 isolates belonging to clade C, the dominant subtype accounting for ∼50% of new infections worldwide. Importantly, 10E8V2.0/iMab reduced virus load substantially in HIV-1-infected humanized mice and also provided complete protection when administered prior to virus challenge. These bispecific antibodies hold promise as novel prophylactic and/or therapeutic agents in the fight against HIV-1.

作者简介：

何大一

1952年11月3日出生于中国台湾台中市，祖籍江西新余，12岁时移民美国加利福尼亚州洛杉矶市。1981年，在洛杉矶Cedars-Sinai医学中心当见习医生时接触到了最早发现的一批艾滋病病例，1994年开始研究“鸡尾酒”疗法治疗艾滋病。1999年，何大一及其同事又发现人体免疫系统T细胞中的CD8可以有效对抗艾滋病毒。2000年，又研制出C型艾滋病疫苗，已进入临床实验阶段。是美国纽约洛克菲勒大学艾伦•戴蒙德艾滋病研究中心主任、教授，美国科学院院士，中国工程院外籍院士。2015年4月，获颁影响世界华人大奖。