抑癌蛋白p53如何与基因组结合？

　　

生物通报道：最近，来自比利时鲁汶大学的遗传学家表明，肿瘤蛋白TP53知道应该结合到我们DNA上的哪个确切位置，来防止癌症。一旦与这个特定的DNA序列结合，这个蛋白质就可以激活正确的基因来修复受损的细胞。相关研究结果发表在国际著名期刊《Genome Research》。

体内所有的细胞都有相同的DNA，但是它们都是非常不同的。一个细胞可能成为大脑细胞，而另一个细胞则会成为肌肉细胞。这是因为，并非每个细胞中所有的基因都是活跃的——或者是“打开的”。Stein Aerts教授和他的团队研究了打开和关闭基因的“开关”。阐明这些机制是非常重要的，因为遗传缺陷和差异不仅可能存在于我们的基因中，而且存在于控制它们的“开关”中。

当一个蛋白质与我们DNA上一段特定的序列结合时，就有基因被激活，这是一个已知的事实。但是，这个蛋白质是如何在极其复杂的DNA中找到自己的方向？科学家们迄今为止已经认定，一种蛋白质本身永远无法定位确切的DNA序列来激活特定的基因——至少在人类中不能。然而，Aerts教授和他的同事们表明，这些蛋白质实际上能够自主地定位它们的目标。此外，一些DNA开关的构成，出人意料的简单。

Magna ChIP™HiSens Kits表观遗传研究创新工具

Stein Aerts教授解释道：“我们使用新一代测序，来检测DNA序列是否能够同时作为1500多条DNA序列的开关。相比较而言：在过去，研究人员必须一个一个地测试所有开关。然后，我们使用超级计算机和先进的电脑模型，来检测有效的和非有效的开关之间所存在的差异。我们发现，TP53能够定位它需要结合的准确DNA序列——都是靠其本身。”

“蛋白质TP53在癌症预防中起着至关重要的作用。当一个细胞受损时（例如，因为紫外线或放射性物质），TP53会打开正确的基因来修复细胞。细胞有时失去了TP53，这样癌症就会在那里开始发展。在大约50%的癌症中，都是TP53蛋白出了问题。这就是为什么解开其潜在机制是如此的重要。”

本研究结果，对于阐明调控性的DNA密码，迈出了可喜的一步。现在，本研究开发的新技术将被用来阐明更复杂的代码，和定位更多的DNA开关。为未来特异性靶定DNA开关以减缓癌症发展的疗法铺平道路，这是非常有必要的。

P53蛋白一直是肿瘤研究的热点。2014年5月，美国科罗拉多大学（UC）癌症中心和科罗拉多大学博尔德分校的科学家们，使用一种新技术，通过确定p53调控其他什么基因，梳理出p53基因如何能抑制肿瘤。相关研究结果发表在国际生命科学领域的顶尖杂志《eLife》，描述了由p53直接调控的几十个新基因。相关阅读：《eLife》：明星抑癌基因p53如何发挥作用？。

2014年11月，来自美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室的科学家，得到了关于重要抑癌蛋白p53如何结合到人类基因组的新资讯。相关研究结果发表在《PLOS ONE》杂志。相关阅读：P53抑癌蛋白如何与基因组结合的新见解。

近期，美国UT西南医学中心的研究人员发现，在癌症中最常突变的基因p53，能够通过抑制某些可导致基因组不稳定性的可动因子，而阻止肿瘤的形成。这项研究的结果，最近发表在《Genes & Development》，或许有一天会为癌症的诊断和治疗带来新的途径。相关阅读：明星抑癌基因p53如何抑癌？。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Multiplex enhancer-reporter assays uncover unsophisticated TP53 enhancer logic
Abstract: Transcription factors regulate their target genes by binding to regulatory regions in the genome. Although the binding preferences of TP53 are known, it remains unclear what distinguishes functional enhancers from nonfunctional binding. In addition, the genome is scattered with recognition sequences that remain unoccupied. Using two complementary techniques of multiplex enhancer-reporter assays, we discovered that functional enhancers could be discriminated from nonfunctional binding events by the occurrence of a single TP53 canonical motif. By combining machine learning with a meta-analysis of TP53 ChIP-seq data sets, we identified a core set of more than 1000 responsive enhancers in the human genome. This TP53 cistrome is invariably used between cell types and experimental conditions, whereas differences among experiments can be attributed to indirect nonfunctional binding events. Our data suggest that TP53 enhancers represent a class of unsophisticated cell-autonomous enhancers containing a single TP53 binding site, distinct from complex developmental enhancers that integrate signals from multiple transcription factors.