复旦大学Nature子刊发表免疫新成果

　　

生物通报道  来自复旦大学、美国西北大学Feinberg医学院等处的研究人员证实，锚定在内质网膜上的泛素连接酶Hrd1是T细胞免疫的一个正调控因子。这一研究发现发布在7月15日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

任职于复旦大学和中山大学的李华斌（Huabin Li）教授，与西北大学Feinberg医学院的Deyu Fang博士是这篇论文的共同通讯作者。李华斌教授擅长鼻科疑难疾病的诊治，尤其是儿童扁桃体、腺样体肥大的手术治疗、过敏性鼻炎的免疫治疗、慢性鼻窦炎和鼻息肉的药物治疗和鼻内镜微创鼻窦及前颅底手术。

T细胞反应是获得性免疫反应的中心，在机体抗病原微生物感染和肿瘤的免疫应答中起关键作用，还参与感染和自身免疫疾病等各种疾病的免疫病理过程。T细胞受到抗原刺激被激活后，在不同的微环境条件下会分化成不同的功能亚群，如CD4+T细胞可分化成Th1、Th2、Treg、Th17等；在免疫应答过程中，活化的T细胞可分化为效应性T细胞和记忆性T细胞，后者又分为效应记忆性T细胞(TEM)和中枢记忆性T细胞(TCM)，从而发挥不同的效应功能。T细胞发育、活化、分化、效应功能的调控机制研究一直是免疫学的重点研究方向。

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Hrd1是新发现的一个内质网（ER）膜定位的带有指环结构域的泛素连接酶，它的功能主要是参与内质网相关的蛋白质降解（ERAD）。尽管近期的研究表明Hrd1是树突状细胞抗原呈递的一个关键调控因子，对于它在T细胞免疫中所起的作用仍不清楚。

在这里研究人员证实，在小鼠中遗传删除Hrd1可抑制T细胞增殖，IL-2生成，及Th1 和Th17细胞分化，由此保护了小鼠免于罹患实验性自身免疫性脑脊髓炎。Hrd1通过破坏cyclin依赖性激酶抑制子p27kip1促进了T细胞增殖，在无Hrd1的T细胞中删除p27kip1可以恢复增殖能力，但无法恢复细胞因子，包括IL-2、IFN-γ 和IL-17生成。相比于健康个体，多发性硬化症患者T细胞表达较高的Hrd1，敲除Hrd1可抑制人类CD4+ T细胞激活及分化为Th1 和Th17细胞。

新研究确定了Hrd1是T细胞从前未知的一种正调控因子，表明了Hrd1是一些自身免疫性疾病的潜在治疗靶点。

胸腺是T细胞分化成熟并接受教育选择的中枢免疫器官。胸腺分泌多种细胞因子促进T细胞的成熟，其上皮细胞富含多种类型抗原，为T细胞的发育提供了重要的微环境。近年来一些研究发现，诸如DNA甲基化和组蛋白乙酰化/甲基化等表观遗传修饰很大程度上控制了胸腺中的T细胞分化过程。来自浙江大学医学院、中山大学、匹兹堡大学等处的研究人员证实，Cxxc1通过调控H3K4三甲基化对于胸腺内的T细胞发育至关重要。这一研究发现发布在2016年5月23日的Nature Communications杂志上（浙江大学Nature子刊发布重要免疫发现 ）。

CD4+ T细胞具有抗原识别特异性，是主要组织相容性复合物II类分子限制性T细胞。来自北京师范大学、复旦大学的研究人员证实，组蛋白脱乙酰酶SIRT1负向调控了CD4+ 亚群效应T 细胞Th9细胞的分化。这一重要的研究成果发布在2016年6月14日的Immunity杂志上（北京师范大学Cell子刊发表重要免疫成果 ）。

初始CD4+ T细胞分化为不同的细胞谱系在介导适应性免疫和维持免疫耐受中起着至关重要的作用。来自复旦大学、北京大学及俄亥俄州立大学等机构的研究人员证实，树突细胞SIRT1–HIF1α信号轴通过IL-12和TGF-β1编程了CD4+ T细胞的分化。这一研究发现发表在2015年2月17日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上（复旦刘光伟研究员PNAS发表免疫新文章 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The ER membrane-anchored ubiquitin ligase Hrd1 is a positive regulator of T-cell immunity

dentification of positive regulators of T-cell immunity induced during autoimmune diseases is critical for developing novel therapies. The endoplasmic reticulum resident ubiquitin ligase Hrd1 has recently emerged as a critical regulator of dendritic cell antigen presentation, but its role in T-cell immunity is unknown. Here we show that genetic deletion of Hrd1 in mice inhibits T-cell proliferation, production of IL-2, and differentiation of Th1 and Th17 cells, and consequently protects mice from experimental autoimmune encephalomyelitis. Hrd1 facilitates T-cell proliferation by the destruction of cyclin-dependent kinase inhibitor p27kip1, and deletion of p27kip1 in Hrd1-null T-cells rescues proliferative capacity but not the production of cytokines, including IL-2, IFN-γ and IL-17. T-cell expression of Hrd1 is higher in patients with multiple sclerosis than in healthy individuals, and knockdown of Hrd1 in human CD4+ T cells inhibits activation and differentiation to Th1 and Th17 cells. Our study identifies Hrd1 as a previously unappreciated positive regulator of T cells and implies that Hrd1 is a potential therapeutic target for autoimmune diseases.

作者简介：

李华斌

男，主任医师，教授，博士研究生毕业，留学美国背景。现为鼻过敏反应科主任，博士研究生导师。从事本专业以来分别在武汉协和医院、北京同仁医院和中山大学附属第一医院等知名医疗单位学习工作，师从鼻科学的权威许庚教授和韩德民教授。2007年到美国西北大学医学院留学，进行鼻部过敏性疾病的研究。2009年作为人才引进到广州中山大学附属第一医院工作，担任过敏反应专科主任，该专科2013年被评为“国家临床重点专科”。2014年作为人才引进到上海新华医院工作，担任鼻科主任。2009年获得中国优秀青年耳鼻咽喉科医师奖。2010年获得教育部新世纪优秀人才支持计划。致力于耳鼻喉科疑难疾病的诊断和治疗，擅长过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻息肉的治疗和鼻内镜微创手术。