北大尚永丰院士Nature子刊发布表观遗传新成果

　　

生物通报道  来自北京大学医学部、天津医科大学的研究人员证实，SIRT7是一种组蛋白去琥珀酰化酶（desuccinylase），其在功能上与染色质压缩和基因组稳定有关联。这一研究发现发布在7月20日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

北京大学医学部的尚永丰（Yongfeng Shang）院士及其实验室研究人员俞文华（Wenhua Yu）是这篇论文的共同通讯作者。尚永丰院士主要研究方向是基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。曾在世界上首次建立哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术（ChIP），为研究DNA与蛋白质的相互作用做出了重要贡献。2009年当选中国科学院生命科学和医学学部院士。

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近年，尚永丰院士在Cell、Nature、Science、Molecular Cell、Nature Reviews Cancer等国际主流杂志发表了大量引人瞩目的研究成果。2009年，尚永丰证实组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）是组成NuRD复合物的核心成分，其靶向了乳腺癌中的转移程序。这一研究发现发布在Cell杂志上（北大尚永丰最新《Cell》文章 脱甲基化酶对癌症的影响 ）。

2011年，尚永丰院士领导北京大学医学部及天津医科大学的研究人员揭示了一种组蛋白乙酰基转移酶HAT4的结构及功能特征，为更深入地了解表观遗传学调控的分子机制提供了重要的研究数据。相关研究论文发表在Molecular Cell上（北大尚永丰院士Cell子刊表观遗传研究新成果）。

2014年，尚永丰院士研究团队发现，去除LSD1会促使胚胎干细胞分化为神经细胞。而E3泛素连接酶Jade-2能特异性靶标LSD1，并通过泛素-蛋白酶体通路令LSD1降解。这一成果发表在Molecular Cell杂志上（北大尚永丰院士Cell子刊表观遗传学新成果）。

2015年，其与天津医科大学的王艳教授合作揭示出了，GATA3功能丧失促进乳腺癌转移的分子机制。研究论文发表在5月28日的Cancer cell杂志上（北大尚永丰院士Cancer cell发表癌症研究新成果）。

染色体沉默因子Sir2或sirtuins最初被发现在酿酒酵母中转录抑制了几个基因组位点。Sir2在哺乳动物中有七个家族成员：SIRT1-SIRT7，它们都具有一个高度保守的催化结构域和一个NAD+结合位点，但显示出不同的亚细胞定位、酶活性、分子靶标和组织特异性。有意思地是，尽管SIRT蛋白一直被描述为III类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)，近期的一些研究提出这些蛋白可能具有其他的酶活性。例如，有研究报道SIRT3发挥去巴豆酰化酶（decrotonylase）作用调控了组蛋白赖氨酸巴豆酰化和基因转录。SIRT6能够移除TNFα赖氨酸(K)19和K20上的脂肪酰修饰。而获得深入研究的sirtuin蛋白SIRT5证实负调控了几种酰化作用，包括线粒体内外部蛋白的琥珀酰化、丙二酰化和戊二酰化。

SIRT7是这个家族中唯一定位于细胞核仁的蛋白，研究报道SIRT7调控了RNA聚合酶I转录。随后的一些研究发现SIRT7发挥了NAD+依赖性H3K18去乙酰化酶作用。此外，还有研究报道它靶向了几种非组蛋白，包括p53、PAF53、NPM1、GABP-β1和U3-55k使其去乙酰化，参与了肝脂类代谢、线粒体稳态和脂肪生成。目前SIRT7的酶活性和细胞功能仍有待进一步阐明。

在这篇新文章中研究人员报道称发现SIRT7是一种NAD+依赖性组蛋白去琥珀酰化酶。证实了IRT7以一种PARP1依赖性方式被招募至DNA双链断裂处(DSBs)，催化那里的H3K122去琥珀酰化，由此促进了染色质凝缩和DSB修复。他们证实耗尽SIRT7可以破坏DNA损伤反应过程中的染色质压缩，使得细胞对遗传毒性压力敏感。

新研究表明SIRT7是一种组蛋白去琥珀酰化酶，为了解这一sirtuin蛋白介导的表观遗传调控提供了分子基础。实验揭示出在DNA损伤反应中至关重要地执行了SIRT7催化的H3K122去琥珀酰化，提供了有关SIRT7细胞功能机制的新认识。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

SIRT7 is a histone desuccinylase that functionally links to chromatin compaction and genome stability

Although SIRT7 is a member of sirtuin family proteins that are described as NAD+-dependent class III histone deacetylases, the intrinsic enzymatic activity of this sirtuin protein remains to be investigated and the cellular function of SIRT7 remains to be explored. Here we report that SIRT7 is an NAD+-dependent histone desuccinylase. We show that SIRT7 is recruited to DNA double-strand breaks (DSBs) in a PARP1-dependent manner and catalyses desuccinylation of H3K122 therein, thereby promoting chromatin condensation and DSB repair. We demonstrate that depletion of SIRT7 impairs chromatin compaction during DNA-damage response and sensitizes cells to genotoxic stresses. Our study indicates SIRT7 is a histone desuccinylase, providing a molecular basis for the understanding of epigenetic regulation by this sirtuin protein. Our experiments reveal that SIRT7-catalysed H3K122 desuccinylation is critically implemented in DNA-damage response and cell survival, providing a mechanistic insight into the cellular function of SIRT7.

作者简介：

尚永丰

男，1964年6月生，汉族，甘肃省通渭县人。1986年毕业于甘肃农业大学兽医系；1989年毕业于中国兽药监察所，获硕士学位； 1999年毕业于美国宾夕法尼亚州立大学，获博士学位。1999年至2002年在美国哈佛大学进行博士后工作。2009年当选为中国科学院生命科学和医学学部院士。现为北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系教授(2002年)、系主任，****(2002年)。

主要从事基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。提出、验证并从分子机理上诠释了雌激素受体转录起始复合体在靶基因启动子上循环反复结合的假说以及雌激素受体所介导的基因转录具有“双相性”和“两维性”的特点，为基因转录调控的理论增添了新的内容；揭示了雌激素受体拮抗剂三苯氧胺诱发子宫内膜癌的分子机理，克隆了多个肿瘤相关基因，对肿瘤分子生物学的理论发展有重要意义；揭示了组蛋白去乙酰化和组蛋白去甲基化在染色质重塑中协调作用的机理，对认识表观遗传调控的分子机制具有创新性的理论意义；在世界上首次建立了哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术(ChIP)，对DNA与蛋白质相互作用的研究做出了贡献。多年来在《Cell》、《Nature》和《Science》等杂志上发表了一系列的研究论文。