浙大管敏鑫研究组连发三项学术成果

近期，浙江大学医学院管敏鑫教授带领的研究组，接连在国际学术期刊《The International Journal of Biochemistry & Cell Biology》、《Hum Mol Genet》和《Journal of Biological Chemistry》发表重要学术成果。

　　

生物通报道：浙江大学教授、“国家****”特聘专家管敏鑫博士，长期从事线粒体遗传学和母系遗传病致病机制研究，是国际上该领域的知名专家。曾出任浙江大学生命科学学院院长，其带领的研究组先后在多家国际学术期刊发表重要学术成果（管敏鑫研究组最新文章发现致病新突变；管敏鑫教授参与发表Cell，Hum Mutat文章），2013年的“提前解聘”事件曾引起学界广泛的关注（浙大管敏鑫院长的提前解聘与程序正义）。

近期，管敏鑫教授带领的研究组，接连在国际学术期刊《The International Journal of Biochemistry & Cell Biology》、《Hum Mol Genet》和《Journal of Biological Chemistry》发表重要学术成果。

人类线粒体DNA（mtDNA）一直都与各种临床异常有关。然而，核修饰基因调节着致病mtDNA突变的表型表达。在该研究组之前的调查中，他们曾经发现人GTPBP3与线粒体tRNA相关，从而作为耳聋相关mtDNA突变影响的一个修饰器。有研究发现，GTPBP3突变与其他人类疾病有关。然而，GTPBP3相关疾病的病理生理学，仍不完全清楚。在《The International Journal of Biochemistry & Cell Biology》发表的研究中，研究人员用反义吗啉环寡核苷酸制备并表征了Gtpbp3删除模型。斑马鱼gtpbp3有三个亚型，定位于线粒体。斑马鱼gtpbp3在不同胚胎阶段和多个组织中表达。特别是，gtpbp3在斑马鱼卵巢和睾丸中的表达更丰富。

该研究所提供的数据表明，斑马鱼Gtpbp3是人类和酵母GTPBP3的一种结构和功能同系物。缺陷型Gtpbp3所引起的线粒体功能障碍，可能改变斑马鱼的胚胎发育。此外，线粒体疾病的这种斑马鱼模型为我们提供了独特的机会，来研究缺陷的tRNA修饰、线粒体生物合成、以及线粒体疾病的病理生理学。

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Leber氏遗传性视神经病变（LHON）是最常见的线粒体疾病。线粒体修改器可修改LHON相关线粒体DNA突变的表型表达。7月17日在《Hum Mol Genet》发表的研究中，管敏鑫教授带领的研究组证实，ND6 基因中的LHON易感性等位基因可调节LHON相关m.11778G > A突变的表型的表达。携带m.14502T > C和m.11778G > A突变的22个中国汉族谱系表现出更高的视神经病变外显率。这些研究结果对于LHON病理生理学，提供了新的见解LHON表现为原发和继发性mtDNA突变之间的相互作用。

几个线粒体tRNA突变已知与母系遗传的糖尿病和耳聋（MIDD）相关。然而，这些tRNA突变的病理生理机制仍然鲜为人知。8月12日，管敏鑫教授研究组在《Journal of Biological Chemistry》发表的一项研究，在三个母系遗传性糖尿病和耳聋的汉人家庭中，确定了新的线粒体tRNAGlu基因中的新型同质14692A>G突变。m.14692A>G突变影响着tRNAGlu TΨC环55位置上一个高度保守的尿苷。该尿苷被修饰成假尿苷（Ψ55），它在这个tRNA的结构和功能中发挥重要的作用。这些研究结果可为MIDD的病理生理学提供新的见解，这种疾病主要表现为线粒体tRNAGlu的缺陷型核苷酸修饰。

（生物通：王英）

注：管敏鑫，国家“****” 特聘专家，"973"计划项目首席科学家。长期从事线粒体遗传学和母系遗传性疾病的基础研究和临床转化。作为PI，曾经获得5项美国国立卫生研究院（NIH）基金资助。自2011年全职回国后，主持国家重点基础研究发展计划（973计划），“十二五”国家科技支撑计划，国家自然科学基金重点项目等多项课题。已在母系遗传性聋病、高血压和Leber遗传性视神经病变致病机理和tRNA转录后修饰的机制等领域发表论文共174篇，其中在Cell， Am J Hum Genet，Hum Mol Genet，Circulation Research，Ophthalmology等本领域国际权威学术期刊上发表SCI论文100多篇。

生物通推荐原文：
The defective expression of gtpbp3 related to tRNA modification alters the mitochondrial function and development of zebrafish. Int J Biochem Cell Biol. 2016 Aug;77(Pt A):1-9. doi: 10.1016/j.biocel.2016.05.012. Epub 2016 May 13.

Biochemical evidence for a mitochondrial genetic modifier in the phenotypic manifestation of Leber's hereditary optic neuropathy-associated mitochondrial DNA mutation. Hum Mol Genet. 2016 Jul 17. pii: ddw199.

A deafness and diabetes associated tRNA mutation caused the deficient pseudouridinylation at position 55 in tRNAGlu and mitochondrial dysfunction. J Biol Chem. 2016 Aug 12. pii: jbc.M116.739482.