CRISPR让致命疾病“弃恶从善”

肝脏疾病酪氨酸血症I型，是一种严重的疾病，医生通常使用药物治疗。然而，这种治疗是终身的，并且仍然存在肝癌的残留风险。现在，美国贝勒医学院的研究人员在小鼠身上进行的研究显示，通过删除一个疾病相关的基因，他们可以把曾经致命的疾病，转变成一种良性的形式。相关研究结果发表在8月30日的《Nature Communications》杂志。

　　

生物通报道：肝脏疾病酪氨酸血症I型，是一种严重的疾病，医生通常使用药物治疗。然而，这种治疗是终身的，并且仍然存在肝癌的残留风险，通常是通过原位肝移植治疗。现在，美国贝勒医学院的研究人员在小鼠身上进行的研究显示，通过删除一个疾病相关的基因，他们可以把曾经致命的疾病，转变成一种良性的形式。相关研究结果发表在8月30日的《Nature Communications》杂志。

贝勒医学院细胞和基因治疗中心助理教授Karl Dimiter Bissig博士说：“代谢途径重新编程是一个新的概念。我们不是专注于引起疾病的基因，而是重点关注一个疾病相关的基因。简而言之，我们重写了代谢途径，这样，所需的正常过程就不必与导致这种疾病的区域或基因发生交集。”

这项研究结果表明，一次性治疗已被证明对小鼠有着永久性的影响，从而消除了对药物的需求。

酪氨酸血症是由于一种酶的缺乏而引起的，这种酶可导致有毒代谢产物的积累，这会损害肝脏和肾脏。利用称为CRISPR/Cas9的基因工程技术，研究人员将特定的DNA片段从HPD基因上切除。那些被编辑的肝细胞比非编辑的肝脏更有生长优势，并在仅仅几个星期内取代了整个肝脏，从而导致了一个仿佛永久性的变化。

Bissig说：“我们发现，编辑该基因并不影响其他任何过程，代谢重编程比基因替代疗法和传统的药物治疗更具有一些优势。”Bissig也是贝勒医学院Dan L Duncan综合癌症中心的成员。

Bissig解释说，在基因替代疗法中要求一个野生型蛋白的持续表达，它有时可以表现为身体外源物，并触发免疫反应。而细菌Cas9也可能导致一种免疫反应，Bissig说，只需要短期的免疫抑制，编辑的肝细胞就会扩增到产生永久的改变。

另一个好处是，药物治疗影响的是整个身体，而这种治疗是精确的，仅限于所编辑的器官。

Bissig说：“我们仍在研究长期的影响，但小鼠模型在整个研究期间保持着身体健康。我们的研究只是第一个概念验证，代谢途径的重新编程可能也适用于其他代谢性疾病。”

我国科学家也相继采用CRISPR来治疗各种疾病。今年1月，来自中国科技大学、中科院广州生物医药与健康研究院、广州医科大学第二附属医院和中南大学的研究人员，在Nature子刊《Translational Psychiatry》发表的一项研究，将近年来迅猛发展的基因组编辑技术与iPSC来源的模型结合起来，纠正了癫痫患者iPSC中的致病突变。相关阅读：我科学家用CRISPR纠正癫痫致病突变。

3月，华东师范大学生科院生命医学研究所刘明耀教授和李大力教授课题组在《EMBO Molecular Medicine》上发表文章介绍其最新研究成果，他们用CRISPR-Cas技术介导了一个新凝血因子IX基因突变的体细胞纠正，可改善小鼠的血友病。相关阅读：刘明耀、李大力等采用CRISPR纠正血友病突变。

PRKAG2心脏综合征是由PRKAG2基因突变造成的常染色体显性遗传疾病。武汉大学、中科院和复旦大学的研究人员建立了PRKAG2心脏综合征小鼠模型，并通过CRISPR/Cas9基因组编辑成功校正了小鼠的PRKAG2突变。这项研究于2016年八月三十日发表在Cell Research杂志上。相关阅读：武大、复旦等单位用CRISPR治疗遗传疾病。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Reprogramming metabolic pathways in vivo with CRISPR/Cas9 genome editing to treat hereditary tyrosinaemia
Abstract: Many metabolic liver disorders are refractory to drug therapy and require orthotopic liver transplantation. Here we demonstrate a new strategy, which we call metabolic pathway reprogramming, to treat hereditary tyrosinaemia type I in mice; rather than edit the disease-causing gene, we delete a gene in a disease-associated pathway to render the phenotype benign. Using CRISPR/Cas9 in vivo, we convert hepatocytes from tyrosinaemia type I into the benign tyrosinaemia type III by deleting Hpd (hydroxyphenylpyruvate dioxigenase). Edited hepatocytes (Fah−/−/Hpd−/−) display a growth advantage over non-edited hepatocytes (Fah−/−/Hpd+/+) and, in some mice, almost completely replace them within 8 weeks. Hpd excision successfully reroutes tyrosine catabolism, leaving treated mice healthy and asymptomatic. Metabolic pathway reprogramming sidesteps potential difficulties associated with editing a critical disease-causing gene and can be explored as an option for treating other diseases.