清华团队Nature子刊发表免疫学重要成果

　　

生物通报道：人体免疫系统主要由先天免疫和适应性免疫两部分组成。先天免疫是机体对抗疾病的一线防御，该系统能够识别造成感染的病毒和细菌，对入侵者发起攻击并触发炎症应答。如果病原体成功逃脱，先天免疫系统就会激活适应性免疫应答，对入侵者发起更为猛烈的攻击。自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统的重要成员，能够识别和消灭肿瘤细胞或被病毒感染的细胞。

清华大学的科学家们对NK细胞进行了深入研究。他们九月七日在Nature Communications杂志上发表文章揭示了NK细胞发育所需的负调控机制。文章的通讯作者是清华大学医学院的董忠军（Zhongjun Dong）研究员。

NK细胞发育需要IL-15激活代谢信号传导。研究人员发现，对于NK细胞的最终成熟、生存和功能来说，mTOR阻遏物Tsc1是可有可无的。不过在NK细胞的发育过程中，Tsc1对于限制未成熟NK细胞增殖和激活IL-15下游非常关键。

研究显示，Tsc1在未成熟的NK细胞中表达，被IL-15上调。特异性删除造血细胞的Tsc1会使NK细胞数量显著减少，影响NK细胞对血液肿瘤和异基因骨髓的排斥。缺乏Tsc1 的NK细胞表现为活跃的促凋亡表型，mTORC1活性升高。删除mTORC1的一个组分（Raptor）可以很大程度上逆转这些缺陷。研究指出，Tsc1缺陷型NK细胞表达较高水平的T-bet，下调Eomes和CD122的表达水平，而CD122是IL-15受体的一个亚基。

NK细胞在早期免疫应答中发挥了关键作用，但人们对NK细胞的发育机制还知之甚少。中科院生物物理研究所的范祖森研究员发现，NK细胞发育和先天免疫需要FoxO1介导的自噬。这项研究显示，未成熟NK细胞（iNK）会出现很强的自噬，这种自噬是NK细胞发育必不可少的。自噬缺陷会引起线粒体受损和活性氧（ROS）累积，进而导致NK细胞的凋亡。（更多详细信息参见：范祖森Nature子刊发表自噬研究新成果）

长期以来人们一直认为，所有自然杀伤细胞都在整个机体中日夜不停的漫游，组成了对抗癌症和病毒的第一线防御。然而，eLife杂志上发表的一项研究推翻了上述理论。华盛顿大学医学院的科学家们发现，肝脏、皮肤和子宫各自拥有专门的免疫细胞，这些细胞被称为组织常驻型自然杀伤细胞。他们认为，其他器官可能也有与此类似的部署。（更多详细信息参见：eLife：新型免疫细胞颠覆旧时理论）

之前人们根据特定表型标志物的表达，鉴定了驻留在肝脏中的免疫细胞。它们被认为是一类新的自然杀伤细胞，称为肝脏驻留型自然杀伤细胞（liver-resident NK cell）。然而，控制肝脏驻留型NK细胞和传统NK细胞的转录网络并不相同，而且肝脏驻留型NK细胞表现出粘膜固有淋巴细胞（mucosal ILC1）的特征。中国科技大学的田志刚（Zhigang Tian）教授日前在Cell旗下的Trends in Immunology杂志上发表文章，对相关研究进行了回顾，探讨了肝脏驻留型NK细胞的起源、表型和功能。（更多详细信息参见：中国科技大学田志刚教授发表Cell子刊文章）

作者简介：

董忠军 2000年-2003年，山东省医学科学院，获得免疫学硕士学位；2003年-2006年，中国科学技术大学 获得细胞生物学博士学位；2006年-2011年，加拿大蒙特利尔临床研究所，分子肿瘤学实验室，博士后；2011年7月至今，清华大学医学院肿瘤免疫学实验室，副教授，研究员，博士生导师。研究领域：NK 细胞活化受到其表面活化型和抑制性受体的精细调节。在正常情况下，主导抑制作用的小鼠Ly49家族和人KIR家族分子通过识别MHC-I类分子，使NK细胞保持耐受状态。然而，当病毒感染或应激状态下，细胞表面的MHC-I分子丢失或者针对NK细胞活化型受体的配体上调，NK细胞耐受状态将被破坏。因此，更好地在时间和空间水平了解NK细胞活化和功能获得机制，特别是NK细胞参与的细胞毒活性，将有助于设计基于NK细胞的生物治疗策略。我们特别对以下科学问题感兴趣：NK细胞发育过程相关的信号途径； NK细胞是如何在分子和细胞水平功能获得成熟；驱动NK细胞分化和 活化的分子基础。

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文：NK cell development requires Tsc1-dependent negative regulation of IL-15-triggered mTORC1 activation