Cell，Nature发布免疫学重大成果：先天免疫系统独特的炎症机制

　　

生物通报道：在真核细胞中，遗传物质DNA主要存在于细胞核内，出现在细胞核外，相比之内的DNA对于细胞来说是一个危险的信号。因为细胞质DNA可能源自细菌或病毒，这表明细胞有感染，或者有可能是内源性的，这表明细胞出现了损伤。因此先天免疫系统会进行识别，做出应对：引起广泛的炎症反应和防御机制。

近期来自慕尼黑大学Ludwig-Maximilians基因中心的研究人员揭示了人类细胞中先天免疫系统识别这种“错位”DNA，并引发炎症反应的分子机制。而且他们发现在细胞质DNA识别方面，人体细胞与小鼠细胞存在根本上的差异。

这一研究成果公布在10月5日的Cell杂志在线版上，由慕尼黑大学Veit Hornung教授领导完成。

细胞质中的游离DNA会激活两种不同的防御措施。第一种是抗病毒免疫应答——通过诱导合成和分泌称为干扰素（interferons）的免疫刺激信使分子介导；第二种是经典的炎症反应，会引起诸如发烧和局部肿胀的症状，将其他免疫细胞募集到紧急部位。在这个过程中，被称为炎症小体（inflammasome）的蛋白质复合物在启动炎症级联效应方面发挥了重要的作用：激活一种关键炎症介导因子白细胞介素1（interleukin 1）。

Hornung教授表示：“我们希望能了解炎症小体是如何识别外源DNA，并引发人类细胞的炎症反应的。”

先天免疫系统如何识别敌我

在同期另外一篇Nature论文中，Hornung教授等人发现了细胞质DNA能被cGAS侦察到的奥秘。研究人员指出，DNA和酶相互作用形成梯状（ladder-like）复合物，这种结构需超过一定长度才能激活先天免疫系统。其中cGAS是细胞内的一种酶，它是“出现在错误地点DNA”的侦察和传感器，告知细胞先天免疫系统“这里有潜在的病原体感染”。

与细胞溶质DNA结合的cGAS是一个同型二聚体（由两个相同亚基共同行使功能），结合后触发酶促反应，刺激环信使分子cGAMP，诱导干扰素类炎症蛋白合成。早期研究表明，在含有等量胞质DNA的细胞中，长链DNA比短链DNA更容易激活这一炎症反应。

研究人员发现这种复合物的结构像一个包含双链DNAs的梯子，两根“立柱”之间是二聚体的阶梯状横档。“梯子”的两根支柱由两根独立的DNAs或一根U型DNA分子构成，梯子结构必须足够稳定，中间的酶二聚体才能活化，然后合成信号分子cGAMP。一些蛋白质可以通过弯折DNA呈U型助长梯状结构的生长，一旦第一对cGAS插入后，其他cGAS就会跟着迅速插入。研究已经证明，细胞核、细菌、线粒体内某些应激和DNA包装相关蛋白都能通过结构化的DNA刺激cGAS活化。

研究人员认为，DNA最小长度和U型DNA结构的设定有助于避免错误警报。相比病原体DNA，细胞自身的胞溶质DNA分子可能都比较短。

cGAS-STING作用机制

在此基础上，研究人员进一步分析了这个过程。“我们最新的研究表明，在人类骨髓细胞中，识别外来DNA或错位DNA的功能模块具有不同的作用方式，”Hornung解释说。

与小鼠相比，人体骨髓细胞的炎症小体可以通过cGAS-STING识别机制被激活，这个识别机制也能启动先天免疫系统对病毒DNA的应答。研究人员发现cGAS-STING途径的激活导致了与抗病毒反应无关的程序性细胞死亡，

“当cGAS-STING途径的激活超过一定阈值时，STING蛋白就会诱导一类称为溶酶体的细胞内膜囊泡发生裂解，”这样所产生的细胞损伤又会激活炎症小体分泌白细胞介素1，从而发出局部紧急状态的信号。“通过这种炎症反应，即将死亡的细胞会警告相邻细胞，从而将免疫细胞召集到紧急部位。”

这些研究不仅揭示了人体免疫系统的新作用机制，而且强调了在模型生物体内进行的实验并不总是能可靠地转化为人类生物学。“我们的研究表明，在人类系统中直接研究信号级联是值得的，”Hornung说。

（生物通：万纹）

原文标题：

The DNA Inflammasome in Human Myeloid Cells Is Initiated by a STING-Cell Death Program Upstream of NLRP3. Cell, 2017; DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.039

cGAS senses long and HMGB/TFAM-bound U-turn DNA by forming protein–DNA ladders