第二军医大学，复旦大学，梅奥医学院联手发表Nature Medicine：前列腺癌治疗出现耐药性的分子机制

第二军医大学，复旦大学，美国梅奥医学院(Mayo Clinic College of Medicine)等处的研究人员发现前列腺癌治疗过程中出现抗性的一个新成因，指出了SPOP基因突变对药物耐药性发展的作用，同时这项研究也为改善前列腺癌治疗方法提供了新思路。

　　

生物通报道：第二军医大学，复旦大学，美国梅奥医学院(Mayo Clinic College of Medicine)等处的研究人员发表了题为“Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation”的文章，发现前列腺癌治疗过程中出现抗性的一个新成因，指出了SPOP基因突变对药物耐药性发展的作用，同时这项研究也为改善前列腺癌治疗方法提供了新思路。

这一研究成果公布在8月14日的Nature Medicine杂志上，文章的通讯作者为第二军医大学孙颖浩（Yinghao Sun）院士，梅奥临床医学院黄浩杰（Haojie Huang）教授，复旦大学王陈继（Chenji Wang）副研究员。此前他们曾合作发表过不少成果，如去年这组研究人员证实，在去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体调控的增强子RNAs(eRNAs)激活了P-TEFb。孙颖浩院士Cell子刊惊人发现：促癌eRNA

前列腺癌(Prostate Cancer, PCa)是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，全球每年有超过91.3万新增病例，导致26.1万多人死亡。尽管在大约90%的前列腺癌患者中雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy)最初起效，但经过一段时间会不可避免地转变为雄激素非依赖型前列腺癌，发展成致命性、去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer ,CRPC)。为此研究人员也开发了第二代的激素疗法，如阿比特龙（abiraterone）和恩杂鲁胺（enzalutamide）。尽管这些疗法提高了总存活率，但大多数患者在产生初始反应后仍会形成耐药，因此这类疾病的治疗依然步履艰难。

SPOP编码了一种E3泛素连接酶接头蛋白，在许多的癌症类型中SPOP基因频繁发生突变：SPOP突变就是原发性前列腺癌中最常见的遗传公布， 这些突变在称为BET抑制剂的药物耐药性发展中起到了关键的作用。这种BET抑制剂药物被认为是很有前途的新药，其作用机理是阻止BET蛋白作用，BET蛋白能指导癌细胞的异常生长。

在最新这项研究中，研究人员发现SPOP突变能帮助BET蛋白抵抗BET抑制剂的作用，从而促进中立的增殖，侵袭和存活。

“这些发现对于前列腺癌治疗具有重要意义，因为SPOP发生突变，或者BET蛋白表达增加能作为生物标志物，用于促进前列腺癌BET抑制剂导向治疗中如果SPOP出现突变，或者BET蛋白过表达的疗效，”黄浩杰教授说。SPOP基因的突变可用于指导前列腺癌患者的抗癌药物的给药。

总而言之，这项研究的主要贡献在于：

•BET蛋白（BRD2，BRD3和BRD4）是SPOP的真正降解底物；
•SPOP突变导致前列腺癌患者标本中BET蛋白水平升高；
•SPOP突变引发BET抑制剂抗性，以及AKT-mTORC1途径激活，促进癌细胞的生长和存活；
•AKT抑制剂的共同施用能对抗前列腺癌SPOP突变导致的BET抑制剂抗性。

目前第二军医大学和梅奥临床医学院已经为这种有希望的前列腺癌生物标志物和治疗技术申请了专利。

（生物通：万纹）

作者简介：

孙颖浩

1961年5月生于福建福清，祖籍山东乳山，1978年考入广州第一军医大学，1983年毕业后进入第二军医大学附属长海医院泌尿外科。1995年11月至1996年11月赴美国约翰·霍普金斯医学院访问学习，师从著名前列腺癌专家Patrick C.Walsh教授。1996年回国后任科室副主任。1998年升任科主任并晋升为教授。2000年毕业于第二军医大学研究生院获医学博士学位。2003年任全军前列腺疾病研究所所长。2006年12月任长海医院副院长，分管医疗业务。2009年12月任长海医院院长，兼泌尿外科主任。主任医师、教授、博士生导师，专业技术三级。

2011年7月晋升专业技术少将军衔。2012年起任第二军医大学校长。2015年当选中国工程院院士。

成就及荣誉：

承担了国家自然科学基金重大国际合作研究项目、国家杰出青年基金、教育部跨世纪优秀人才基金、军队杰出人才基金、上海卫生系统跨世纪****培养基金、上海市领军人才基金及上海市科委攻关课题等科研项目，基金总额800余万元。以第一申请人获国家专利4项。以第一完成人获国家科技进步二等奖及上海市科技进步一等奖各1项、中华医学科技三等奖1项、军队医疗成果一等奖2项及军队科技进步三等奖各1项，以第2完成人获上海科技进步二等奖1项。先后荣获军队二等功及上海市政府记大功各1次，2001年获上海市卫生系统银蛇奖一等奖，2002年获得吴阶平泌尿外科医学奖，总后勤部科技银星荣誉称号，2005年获上海市卫生系统银蛇奖荣誉奖。

5年来以第一作者或通讯作者在国内外核心期刊发表论文40余篇，其中8篇发表于Journal of Urology、Journal of Endourology、J Andrology和 Lasers Med Sci等杂志上。 “973”计划首席科学家、第二军医大学校长孙颖浩率领课题组，发现了两个新的中国人群特异易感基因位点，揭示了前列腺癌种族差异的遗传学基础。这是在世界上首次进行的基于大规模人群和全基因组水平对中国人前列腺癌易感基因的研究。

黄浩杰
美国梅奥医学院终身教授，是在国际上有较高知名度的肿瘤分子生物学家，美国癌症研究协会正职会员，美国泌尿外科研究学会会员，中国国家自然科学基金面上和重点项目特约评审人，美国国立卫生研究院癌症分子病理评审组成员；世界著名杂志Science 、Cancer、 Cell等特约审稿人，“American Journal of Translational Research”、“Discoveries”、“Asian Journal of Urology” 、“Cancer Letters”、“Cancer Research”等杂志高级编辑、顾问编辑。

主要研究肿瘤发生与转移的分子生物学机制，以及肿瘤临床检测试剂和治疗药物的研究与开发。利用细胞系统和动物模型，通过分子生物学技术手段，在分子信号通路水平上探索FOXO1、AndrogenReceptor、EZH2、SPOP及PTEN等明星基因/蛋白质与肿瘤（尤其是前列腺肿瘤）发生和转移的机制关联性，力图揭示前列腺肿瘤等疾病发生发展的分子基础，并在此基础上研发临床肿瘤检测试剂盒以及肿瘤治疗的新药物。

王陈继
男，1981年出生，博士，青年副研究员。2004年毕业于四川大学理科创新班，获理学学士学位；2010年毕业于复旦大学生命科学学院，获理学博士学位；2010年7月至2016年6月任复旦大学生命科学学院科研助理（助理研究员）；2016年7月至今任复旦大学生命科学学院青年副研究员。

主要研究方向 (Research Interests)

随着高通量测序技术的飞速发展，大量的肿瘤高频突变通过外显子组和基因组测序技术被鉴定出来。人们可以根据肿瘤样本不同的突变谱特征对肿瘤进行分子病理分型。对高频突变基因在肿瘤发生发展过程中生物学意义的探索将为肿瘤的“精准治疗”提供重要的理论依据。我们的研究方向主要是通过酵母双杂交、串联亲和纯化-质谱分析、siRNA文库和动物模型等技术手段，研究恶性肿瘤（如前列腺癌、肾癌、肝癌和胶质瘤等）高频突变基因（特别是泛素-蛋白酶体途径相关基因）在肿瘤中的分子作用机制，阐明其生物学功能，并在大规模病理样本中验证，以探索其成为肿瘤“精准治疗”分型依据和药物靶标的可能性。在该研究领域我们已建立起一整套较为完整的研究思路和技术平台，取得了一些重要的科研成果。

原文检索：

Pingzhao Zhang et al. Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation, Nature Medicine (2017). DOI: 10.1038/nm.4379