癌症最常见的突变居然是以二聚体出现 《Cell》引科学家们争论

　　

——研究人员证明RAS二聚体对癌症至关重要

生物通报道：RAS基因突变是癌症最常见的遗传致病因素之一，特别是在像胰腺癌和肺癌等侵袭性癌症中，RAS基因突变驱动的是最致命的一类，然而经过数十年的努力，科学家们依然没有发现靶向RAS的药物。

这是为什么呢？近期来自德州大学西南医学中心Simmons癌症研究中心的研究人员发现原来RAS分子是成对出现，形成二聚体，导致癌症发生的，这一重要的发现可以帮助指导癌症治疗，相关研究成果公布在1月11日的Cell杂志上。

文章作者之一，Simmons癌症研究中心放射肿瘤学与生物化学副教授Kenneth Westover博士表示“RAS突变是癌症最常见的原因之一，目前还没有办法能靶向它们。RAS二聚体活性为我们提出了一个努力的新方向。”

约20-30%所有人类癌症都与RAS基因突变有关，几十年来，科学家们已经尝试了各种靶向KRAS突变蛋白的治疗手段，但还没有靶向KRAS基因的。曾有研究提出RAS二聚体（RAS dimerization），但是一直没有人能证明RAS二聚体到底是什么样的，这也引发了不少科学家们的争论。

如果能具体了解RAS二聚体，那么就能通过实验设计，评估它们在正常生理学和癌症中的重要性。为此在这篇最新论文中，研究人员利用X射线晶体学数据预测了RAS二聚体可能的构型，然后利用荧光共振能量转移（FRET）的方法在细胞中检测模型，了解RAS何时形成二聚体，什么时候二聚体就解体。这为研究RAS生物学奠定了新的技术，也为开发靶向RAS二聚化的新癌症药物铺平了道路。

“RAS的主要功能是传递信号，使细胞生长和分裂，这一途径在癌细胞中经常被劫持，我们的研究弄清楚了RAS之所以形成二聚体，是为了有效性在细胞中传递信号，而且RAS二聚体对于癌症中RAS的突变形式也至关重要，”Westover博士说。

此外，这项研究在多种癌细胞小体和动物癌症模型中都证明了RAS二聚体的重要性，未来我们期待能通过靶向RAS二聚体，研发出更有效的癌症药物。

要说RAS无法关闭，其实也不是，此前加拿大多伦多大学的研究人员曾利用一种实验性药物“关掉”了这种蛋白。还有英国的科学家研制出了一种高度特异且具有良好特征的化学探针，它可以切断2个与癌症有关的重要蛋白，从而进一步阐述了这些蛋白对推动癌细胞增殖所发挥的作用（可关闭致癌蛋白的神奇探针）。随后，来自新加坡和比利时的一个科学家团队，揭示了在肿瘤细胞中致癌蛋白MDM4水平提高的机制。该研究小组发现，这种机制可以受到反义寡核苷酸（ASOs）的干扰，以抑制肿瘤的生长。

另外一种值得期待的方法就是CRISPR技术，加州大学圣地亚哥分校的研究人员利用CRISPR-Cas9分别失活正常KRAS和突变KRAS的人类结肠癌细胞的每个基因。再把细胞移植到小鼠体内，测试肿瘤生长情况。大规模系统排查之下，研究人员发现了NADK和KHK的组合效力，失活两种基因，正常KRAS肿瘤不受影响，但突变KRAS肿瘤的生长下降近50%。于是，研究人员用商业小分子抑制剂直接阻断了这两种酶，结果与基因失活实验一致，小鼠体内的KRAS突变肿瘤显著减少。

其中一个新发现的肿瘤抑制因子被鉴定为INO80C编码基因。INO80C是一个大型多亚基蛋白，具有稳定基因组的功能。目前这一研究组正在继续挖掘他们所获得的一大批新数据，了解和破译RAS突变癌症发展，终极目标是将研究成果转化为有效阻止肿瘤的治疗手段。

（生物通：万纹）

原文标题：

KRAS Dimerization Impacts MEK Inhibitor Sensitivity and Oncogenic Activity of Mutant KRAS