李慧林博士:糖生物学突破性成果—OST原子级结构

【字体: 时间:2018年01月24日 来源:生物通

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  “OST原子级结构的确定是糖生物学的一大突破。OST作为为N端连接糖链生物合成途径中的关键酶,对于健康和疾病都有重要意义,我们希望这些发现能够为癌症和其他许多疾病带来改变生活的治疗新方法。”

  

生物通报道:美国文安德尔研究所等处的研究人员揭示了负责修饰蛋白质的一种重要复合物的原子级结构,这种复合物即寡糖基转移酶(oligosaccharyltransferase,OST)复合体,是蛋白糖基化过程中的一个关键作用因子,参与了许多细胞过程,与人体中众多的功能密切相关,其失调也与癌症等疾病密不可分,可以作为新药物的理想靶标,因此这项新研究也为癌症和其他疾病的新药开发铺平了道路。

这一研究成果公布在1月22日Nature杂志上,由文安德尔研究所的表观遗传学中心教授李慧林(Huilin Li)博士领导完成,李博士是国际知名的结构生物学家,在冷冻电镜(cryo-EM)研究领域拥有超过20年的经验(李慧林:解开生命基本法则的“环”之谜)。

对于这项新成果他表示,“OST原子级结构的确定是糖生物学的一大突破。OST作为为N端连接糖链生物合成途径中的关键酶,对于健康和疾病都有重要意义,我们希望这些发现能够为癌症和其他许多疾病带来改变生活的治疗新方法。”

寡糖基转移酶OST存在于内质网腔内,能催化核心寡糖由多萜醇二磷酸核心寡糖转移至新合成肽链的NXS/T序列中的天冬酰胺残基上形成N-糖苷键。这样通过在蛋白质中添加聚糖来影响它们的形状,从而影响它们的功能。

大多数由OST修饰的蛋白或者被分泌,或者嵌入在细胞表面膜中,作为细胞与其环境之间的管道。由于它们暴露于细胞周围环境中,并且具有蛋白修饰聚糖,因此是新药物的理想靶点——新药物通常利用聚糖的特定化学特征来消灭癌细胞。

尽管数十年前科学家们就发现了了OST,但至今他们依然不了解其结构。最新这篇论文描述原子结构的OST来自做面包的酵母,这也是一种简单且重要的生物医学研究模型。

研究人员发现,组成OST的八个膜蛋白与通过蛋白质相互作用组装的其他复合物不同,前者主要是由其结构中心七个磷脂分子“粘合”在一起形成的,因为有这些脂质分子,因此OST才难以进行结构分析纯化。


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文章的第一作者,李慧林实验室高级研究员白林博士解释说:“OST结构的复杂性和新颖性令人印象深刻。这项工作成果是来自于数十年研究的积累,将为了解影响半数人体蛋白的这一常见细胞进程提供了新的见解与指引。”

通过分析OST结构,研究人员更深入了解了这八个组分蛋白的功能,这些蛋白通过数十亿年进化,被召集形成了现在的催化核心酶结构,其中一些能识别供体底物聚糖或受体蛋白,另一些蛋白则与蛋白合成和蛋白转运机器共同作用,这是对于维持生命至关重要的过程。

同时这一结构还揭示出了可能被药物靶向的关键反应位点,从而纠正癌症等疾病中出现的功能障碍。

OST是文安德尔研究所先进低温电子显微镜系统分析的第三个分子结构,这一系统能帮助科学家精细观察人体中的一些最小组分。VARI最大的显微镜:Titan Krios也是世界上少有了能在原子水平(人类头发宽度万分之一)上分析分子的显微镜,目前这种显微镜全球只有120台。

作者简介:

Huilin Li, Ph.D

Huilin Li is an internationally recognized structural biologist with more than 20 years of experience in cryo-electron microscopy (cryo-EM). His current work focuses primarily on the structural basis of DNA replication, the bacterial proteasome system and regulation and modification of the Notch receptor.

Dr. Li earned his Ph.D. in electron crystallography from the University of Science and Technology Beijing, where he trained with the late Prof. K.H. Kuo. He then completed postdoctoral research in the labs of Dr. Bing Jap and Dr. Kenneth Downing at Lawrence-Berkeley National Laboratory, where he studied membrane channels and microtubule structure by cryo-EM. From there, he joined Brookhaven National Laboratory as an associate biophysicist, rising through the ranks to attain a tenured position. In 2010, he joined Stony Brook University as a professor in the Department of Biochemistry and Cell Biology while also maintaining a summer appointment at Brookhaven. He is now a professor in Van Andel Research Institute’s Center for Epigenetics.

原文标题:

The atomic structure of a eukaryotic oligosaccharyltransferase complex

 

 

 

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