康毅滨教授:免疫细胞成为乳腺干细胞的“温床”

【字体: 时间:2018年05月18日 来源:生物通

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  一项最新研究发现,作为免疫系统中最复杂角色之一的巨噬细胞具有抚育细胞的功能,研究表明巨噬细胞在维持乳腺干细胞微环境方面发挥了重要的作用。

  

一项最新研究发现,作为免疫系统中最复杂角色之一的巨噬细胞具有抚育细胞的功能,研究表明巨噬细胞在维持乳腺干细胞微环境方面发挥了重要的作用。

这一研究成果公布在今日(5月17日)Science杂志上,由普林斯顿大学分子生物学系终身讲席教授康毅滨博士领导完成,康教授研究工作的重点是关于乳腺发育以及乳腺癌发生和扩散的分子机理,他建立了一系列先进的小鼠模型,并结合基因组,分子生物学,活体成像技术等高技术手段寻找与癌症形成,复发,转移,以及抗药性有关的基因,并深入进行功能方面的研究(要阻止癌症骨转移?要更少副作用?康毅滨说这种新抗体都能做到)。


(康毅滨教授)

对于这项最新成果,康毅滨教授表示,“深入了解让乳腺干细胞存活和健康的微环境因素,就能在帮助找出乳腺癌发生和发展时是否这些因素出了问题。我们的这项研究指出巨噬细胞是乳腺干细胞微环境的重要组成部分。”

乳腺干细胞与癌症

干细胞是指具有成熟分化成几种不同类型成熟细胞潜能的特殊细胞。其中乳腺干细胞对于青春期和妊娠期的乳房发育至关重要,这是乳腺细胞生长的两个动态周期。

干细胞有多种类型,比如有些只能发育成某些特定器官(如乳腺)细胞,或者则可以发育成体内任何类型细胞(多功能干细胞),近年来越来越多的研究表明干细胞也会癌变,发展成肿瘤,并最终帮助癌症扩散到其它器官。研究表明乳腺干细胞的病变极有可能是乳腺癌发生的重要原因之一。

巨噬细胞的特殊作用

巨噬细胞是一类白细胞(white blood cell),它能通过吞噬和消化外来入侵物来抵抗感染,由此而得名(“big eater”)。这类细胞能构建一种特殊的细胞环境:干细胞微环境(stem cell niche),使干细胞保持它们的早熟状态,并且能够在需要时复制并分化为成熟细胞。

为了更好地了解乳腺干细胞如何调节乳房发育,以及如何发生癌变的过程,康教授研究组分析了巨噬细胞与乳腺干细胞相互作用的分子信号传导机制。

这些信号机制主要包括称为Notch的蛋白,以及作为信号分子受体的Dll1。此前康教授研究组曾发现,乳腺干细胞可以产生大量的Dll1。

在此基础上,研究人员敲除了小鼠中的Dll1基因,结果发现小鼠青春期乳房发育明显延迟了,而且怀孕和哺乳期间也出现了同样的情况。此外,在乳腺发育和妊娠期间,乳腺干细胞的数量也都减少了。与Dll1敲除小鼠相比,Dlll基因完整的小鼠具有更完整,再生能力更强的乳腺干细胞。

缺失Dll1的小鼠乳腺中巨噬细胞也更少,研究人员发现,乳腺干细胞中的Dll1与巨噬细胞中的Notch2和Notch3受体的结合对于保持乳腺干细胞微环境中巨噬细胞的数量,和保持干细胞状态非常重要。

研究人员还发现,Dll1的存在与另一种称为Wnt的分子信号通路基因的表达有关。 Dll1的表达引发了巨噬细胞表达Wnt3、10和16的基因,从而进一步增强了乳腺干细胞的干细胞行为。当研究人员通过遗传或化学方法灭活小鼠乳腺中的巨噬细胞时,乳腺干细胞活性就会下降。


普林斯顿大学领导的研究小组发现,一种称为巨噬细胞的免疫细胞能抚育乳腺干细胞,在青春期和怀孕期间帮助乳房发育。
左图显示正常(WT)或缺少Dll1基因(Dll1cKO)的乳腺腺管。Dll1缺失的小鼠有明显的乳腺腺管发育滞后。中图显示了正常的
染色管道,乳腺干细胞(蓝色椭圆形)和巨噬细胞(棕色椭圆形)。右图显示了乳腺干细胞(粉红色)如何通过Dll1与Notch受体的结合以及Wnt分子的参与与巨噬细胞(棕色)进行交流。

“我们认为由乳腺干细胞产生的信号分子Dll1能激活巨噬细胞中的信号,维持乳腺干细胞,”康教授说,“这些乳腺干细胞和巨噬细胞的存活和功能是相互依赖的,它们通过这些细胞通讯系统进行交流。”

文章的一作,普林斯顿大学博士后Rumela Chakrabarti(现为宾州大学兽医学院生物医学科学系助理教授)表示,“发生在乳腺干细胞微环境中的‘Notch-Wnt交谈’(Notch-Wnt crosstalk,生物通注)对于乳腺的发育至关重要。这种交谈可能会影响乳腺癌,因为这些信号传导途径在乳腺癌中异常增加。”

贝勒医学院杰出教授Jeffrey Rosen(未直接参与该项研究)说,“康毅滨及其同事的这项研究发现有助于我们更好的理解乳腺发育中巨噬细胞的作用,巨噬细胞在乳腺发育的重要性在20年前被首次发现,近年来科学家们发现巨噬细胞会影响乳腺中的干细胞活性。但具体的分子机理在这之前并不清楚。”

“这项研究还提出了关于乳腺细胞和周围细胞,以及乳腺干细胞中组织驻留巨噬细胞中表达多个Wnt分子的特殊作用的几个问题。这些针对正常乳腺发育的研究可能为巨噬细胞在乳腺癌进展中的作用提供了重要线索。”

作者简介:

康毅滨博士现为普林斯顿大学分子生物学系终身讲席正教授(Warner-Lambert/Parke-Davis Professor of Molecular Biology)及新泽西肿瘤研究所副所长。康毅滨1973年出生于福建龙海。中学时曾就学于福建龙海一中和国家教委北大附中理科试验班。1990年获全国化学竞赛一等奖并入选第22届国际化学奥林匹克国家集训队,同年保送复旦大学遗传学系。1995年大学毕业后赴美国杜克大学 (Duke University) 攻读博士学位。2000年博士毕业后加入史隆.凯特林癌症研究中心 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), 在美国科学院院士琼.马萨戈(Joan Massague)实验室从事博士后研究,探索癌细胞恶性扩散的分子机理,并做出开创性研究成果。从2004年九月起被聘为美国普林斯顿大学 (Princeton University)助理教授, 2010年初晋升为终身副教授。2012年康毅滨博士被破格提前晋升为终身讲席正教授 (Endowed Chair Professor), 创下该系历史上从助理教授晋升到讲席正教授最快记录。康毅滨为国际癌转移学会现任主席(2016-2018),美国癌症研究学会肿瘤微环境分会主席(2018), 以及华人生物学家协会候任主席(2018-2020)。

康教授研究工作的重点是关于乳腺癌扩散的分子机理。他建立了一系列先进的小鼠模型, 并结合基因组,分子生物学,活体成像技术等高技术手段寻找与癌症复发,转移,以及抗药性有关的基因,并深入进行功能方面的研究。从赴美留学至今,康毅滨在《细胞》,《科学》, 《癌细胞》,《自然医学》, 《自然细胞生物学》等世界顶尖科研刊物发表了140余篇论文。康教授的研究工作已受到生物医学界和医药界同行广泛关注并由此获得许多荣誉。

康毅滨于2006年获美国癌症学会研究学者奖和美国国防部希望学者奖。2011年荣获维尔切克创新奖 (Vilcek Prize for Creative Promise)生物医学奖。这是中国大陆出生的科学家第一次获此殊荣。Vilcek创新奖颁发给在美国以外出生的38岁以下的杰出艺术家和生物医学科学家,奖励其在职业生涯的早期阶段展现出的非凡创意和对美国社会做出的原创性贡献。 2012年康毅滨获美国癌症研究学会(AACR)杰出贡献奖。2013年康毅滨获华人生物学家协会杰出青年科学家奖, 2014年获美国骨研究学会Fuller Albright奖, 美国癌症研究学会(AACR)乳腺癌研究杰出科学家奖(为首位获奖的亚裔科学家), 以及国际癌转移学会Josh Fidler成就奖, 并当选为该学会首位华裔主席。2016年杜克大学研究生院90周年院庆时,康毅滨成为首批入选杜克大学研究生校友名人堂(Few-Glasson Alumni Society)的三位杰出校友之一。

原文标题:

Notch ligand Dll1 mediates crosstalk between mammary stem cells and the macrophageal niche





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