解读2019诺贝尔生理学或医学奖：不是“黑马”的诺贝尔奖

　　

生物通报道：昨日，诺贝尔生理学或医学奖率先揭晓，William Kaelin, Jr., Sir Peter Ractcliffe, Gregg Semenza获奖。以表彰他们发现了细胞如何感知以及对氧气供应的适应性。

这一奖项的获奖者远超市场预期，在之前的预测版本当中，他们较少出现，因此不少媒体将其称为“诺奖生理学或医学奖跑出一匹黑马”，但他们真的是黑马吗？实际上，研究细胞营养物质氧化产生ATP的过程已经多次荣获大奖，比如这几位科学家也因此荣获了2016拉斯克奖。而且细胞如何感知以及对氧气供应的适应性，也其实目前已经被用于多种针对癌症治疗，贫血等疾病的药物研发中。

了解这一研究背后的故事，也许大家就会知道为何他们并不是黑马了。

氧气在我们生活中扮演了重要的角色，比如当我们在高海拔地区活动时，身体会出现异常变化，人体的新陈代谢发生变化，开始生长出新的血管，制造新的红细胞。

复杂的神经系统和肌肉运动也需要大量的能量，细胞产生ATP（三磷酸腺苷）才能保证器官顺利实现正常功能。在有氧的情况下，ATP才能高效地产生，因此多细胞动物生命必然具有满足能量代谢需要的高效率利用氧气的能力。这也是研究细胞营养物质氧化产生ATP的过程能多次获得大奖的原因。

长期以来，关于氧气运输蛋白如血红蛋白和肌红蛋白的发现和特征的研究就一直是获奖关注的重点。虽然对需氧代谢和氧气运输的问题被逐渐解决，但关于氧气代谢的一个重要侧面，细胞感受和适应氧气的信号系统上世纪末才开始被逐渐弄清楚，这一信号系统会对环境缺氧和呼吸循环血液系统功能障碍产生显著改变。

这几位科学家们想做的正是找出这种系统背后的基因表达，为什么在氧气含量低的时候，肾脏细胞中的某种基因会开启，其中Semenza所发现的开关是一种很普通的蛋白质，叫做缺氧诱导因子 (Hypoxia-inducible factors, HIF)。

约翰霍普金斯医学院的Semenza教授主要研究低氧条件在癌症、肺病和心脏病中的作用。自在上世纪90年代发现HIF-1α以来，Semenza及其研究小组一直从事HIF-1α研究，在不同类型的细胞中精确寻找被这一活化蛋白促进或抑制的大量基因。

在Semenza发现基础上，Peter Ratcliffe教授对低氧诱导因子进行了更深入研究。长期以来，科学家一直认为氧气的感受只是少数细胞特有的能力。例如在颈动脉体和主动脉体就存在感受血液中氧气浓度的化学感受器，能通过神经反射调节呼吸频率和血压。但是Ratcliffe教授1993年的研究发现，许多细胞内低氧反应元件DNA结合活性受到氧浓度调节，说明低氧诱导因子是许多细胞感受低氧的共同分子。

1994年Ratcliffe教授进一步用糖酵解酶也受到低氧反应元件调节确定了这一判断。糖酵解也是细胞对低氧的一类反应，但和血管生成和红细胞生成属于长期低氧效应不同，糖酵解属于快速低氧反应。这说明低氧诱导因子不仅负责调节长期低氧反应，也是急性低氧反应的调节因子。

Dana-Farber癌症研究院的Kaelin教授1957年出生于美国纽约，目前是哈佛医学院教授。他一直致力于缺氧在肿瘤中的影响，他在视网膜母细胞瘤、von Hippel-Lindau（VHL）和P53肿瘤抑制因子方面的研究提示纠正单个基因缺陷可产生一定的治疗效果。

其中对VHL蛋白的研究在VEGF抑制剂成功治疗肾癌方面功不可没。2016年7月，其研究组还证实在乳腺癌中谷氨酸旁分泌诱导HIF促进了癌变，这一研究成果公布在Cell杂志上。著名学者Cell发布癌症研究新成果

最新的研究指出，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）能模拟人体内在的生理状态，通过抑制PHD而激活HIF通路，刺激肝脏合成EPO，同时还能通过抑制铁调素而增加铁的吸收与利用，这一特点对于慢性肾脏病（CKD）患者的贫血纠正具有重要意义，这也启发了研究者将慢性肾病贫血治疗作为HIF临床应用研究的重要突破方向。

附：

1.2019诺贝尔生理学或医学奖的获得者可以用黑马来形容。在此之前的四个获奖预测中，并未见到他们的身影。此前的预测如下：

预测一：森和俊，日本京都大学大学院理学研究科教授。理由：“检出了内质网（ER：endoplasmic reticulum）内存在的特有蛋白质，并独自发现了这些蛋白质的修复机制”。

预测二：汉斯·克拉弗斯（Hans Clevers），荷兰乌得勒支大学分子遗传学教授。理由：“首次将Wnt信号与成年干细胞生物学联系起来，创造了出色的体外疾病模型”。

预测三：约翰·卡普尔John W. Kappler，美国国家犹太健康中心综合免疫学系的教授及他的妻子Philippa Marrack，美国国家犹太健康中心综合免疫学系的教授。理由：“在T细胞研究领域的杰出贡献”。

预测四：恩斯特·班伯格Ernst Bamberg，德国法兰克福马克斯普朗克生物物理研究所名誉所长；Karl Deisseroth，美国加利福尼亚州斯坦福大学霍华德休斯医学研究所研究员，生物工程和精神病学与行为科学D.H. Chen杰出教授；Gero Miesenb ck，英国牛津大学神经回路和行为中心主任兼生理学Waynflete教授。理由：“感光色素蛋白的功能分析，在基础光遗传学领域的贡献”

2.前五年诺贝尔生理学或医学奖获得者

2018年，美国免疫学家詹姆斯·艾利森与日本生物学家本庶佑，凭借“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”获奖。

2017年，三名美国科学家杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·扬，凭借他们“发现了控制昼夜节律的分子机制”方面的成就获奖。

2016年，日本科学家大隅良典，凭借“发现细胞自噬的机制”获奖。

2015年，中国女药学家屠呦呦、爱尔兰科学家威廉·坎贝尔和日本科学家大村智，凭借“发现治疗疟疾的新疗法、发现治疗丝虫寄生虫的新疗法”获奖。

2014年，拥有美国和英国国籍的科学家约翰·奥基夫以及两位挪威科学家梅－布里特·莫泽和爱德华·莫泽，凭借“发现构成大脑定位系统的细胞”获奖。

（生物通）