Nature子刊：表观遗传学调控与小脑发育

　　

生物通报道：渥太华大学的研究团队在Nature Communications杂志上发表文章指出，Snf2h基因能够通过控制染色质的组成形式，对小脑发育产生特殊的影响。小脑是大脑的重要控制中心，与平衡能力、精细运动和复杂的肢体运动有关。

运动员和艺术家们的非凡成就取决于他们的小脑，同样小脑对我们的日常生活也很关键，比如行走、进食、开车等活动。日前，渥太华大学的David Picketts教授领导研究团队发现，在发育过程中去除小鼠的Snf2h，会使其小脑小于正常水平，影响小鼠的平衡能力和精细运动。

研究显示，Snf2h基因是大脑神经干细胞中的一个主要调控者。如果在小鼠发育早期去除这一基因，其小脑就只能长成正常大小的三分之一，而且小鼠的行走、平衡和运动协调能力都会受到影响。这种被称为小脑共济失调（cerebellar ataxia）的症状出现在许多神经退行性疾病中。

Snf2h是一种ATP依赖的染色质重塑蛋白，决定着核小体的装配、重新定位和间隔。研究人员发现，失活神经干细胞中的Snf2h，会降低组蛋白H1和H2A的水平。也就是说Snf2h能通过控制染色质的组织形式和组蛋白动态，决定相关基因的表达模式。（延伸阅读：Nature：解析核小体的重塑机制）

“在神经干细胞分裂并分化成为神经元的过程中，Snf2h基因负责决定哪些基因可以激活，哪些基因仍旧紧密包装，”Dr. Picketts说。“在缺乏这一基因的情况下，本应包装起来的基因被激活，其他基因也不能正确活化。这种混乱的染色质组织形式，会使神经元无法正常工作。”

小脑能够对外界刺激做出应答，其神经元数量差不多是整个大脑的一半。当我们进行某项训练时，特定基因群体的启动和关闭增强了小脑中的相应神经回路，逐步完善机体执行这项任务的能力。这一复杂的持续性过程需要Snf2h基因进行协调，人们将这种能够根据外界信号调节基因开关的因子称为表观遗传学调控子。

“表观遗传学调控子控制着人类的记忆、行为和学习能力，”Dr. Picketts说。“缺乏Snf2h就不能生成足够的小脑神经元，已生成的神经元也不能正确应答和适应外界信号。这种混乱的基因表达谱，会导致小脑共济失调和动物的过早夭折。”

2012年Dr. Picketts团队在Developmental Cell杂志上发表文章指出，小鼠缺乏Snf2l（Snf2h的姐妹基因）时，大脑变得更大但功能完全正常。此时，大脑各区域的细胞增多，干细胞分裂也更为活跃。研究人员指出，大脑的正常发育需要Snf2l和Snf2h基因达到某种活性平衡。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Snf2h-mediated chromatin organization and histone H1 dynamics govern cerebellar morphogenesis and neural maturation

Chromatin compaction mediates progenitor to post-mitotic cell transitions and modulates gene expression programs, yet the mechanisms are poorly defined. Snf2h and Snf2l are ATP-dependent chromatin remodelling proteins that assemble, reposition and space nucleosomes, and are robustly expressed in the brain. Here we show that mice conditionally inactivated for Snf2h in neural progenitors have reduced levels of histone H1 and H2A variants that compromise chromatin fluidity and transcriptional programs within the developing cerebellum. Disorganized chromatin limits Purkinje and granule neuron progenitor expansion, resulting in abnormal post-natal foliation, while deregulated transcriptional programs contribute to altered neural maturation, motor dysfunction and death. However, mice survive to young adulthood, in part from Snf2l compensation that restores Engrailed-1 expression. Similarly, Purkinje-specific Snf2h ablation affects chromatin ultrastructure and dendritic arborization, but alters cognitive skills rather than motor control. Our studies reveal that Snf2h controls chromatin organization and histone H1 dynamics for the establishment of gene expression programs underlying cerebellar morphogenesis and neural maturation.