周明明教授Cell子刊开发表观遗传调控药物

　　

生物通报道  来自西奈山Icahn医学院的研究人员报告称，他们成功开发出了一些可以抑制CBX7蛋白CD结构域(chromodomain)与H3K27me3结合的小分子。研究结果发布在2月5日的《Chemistry & Biology》杂志上。

领导这一研究的是是纽约西奈山Icahn医学院结构与化学生物系“哈罗德博士和戈登•兰伯特（Dr. Harold and Golden Lamport）”教授和主席周明明（Ming-Ming Zhou）博士，其研究兴趣涉及表观遗传调控的结构和机制、基于结构的小分子药物设计和疾病生物学等，发表文章110余篇，获得多项美国联邦、州以及私立研究基金。

多梳蛋白家族（PcG）是一类染色质水平上通过表观遗传修饰调控靶基因的转录因子，其主要功能是使其靶基因转录受到抑制进而沉默,参与多种生物调节，在维持干细胞特性、调控细胞衰老和凋亡及肿瘤的发生发展等病理生物学过程中发挥重要的作用。PcG通常以多梳蛋白复合体（PRC）的形式存在，目前研究的最多的是Pc抑制性复合物1（PRC1）和PRC2。PRC1在PcG对其靶基因进行转录抑制发挥着主要作用。在人类，PRC1包含CBX-7、Bmi-1/Mel-18、Ring、HPC和HPH PcG蛋白（延伸阅读：华人科学家Nature绘制癌相关细胞酶图像 ）。

色素框同源物7（Chromobox homolog 7，CBX7）是Chromobox家族成员之一，主要分布于染色质、核。CBX7作为PRC1核心组分，可通过N末端CD结构域(chromodomain,chD )与H3K27me3结合，在基因表观遗传调控中发挥重要的作用。研究证实，CBX7可延长人类正常细胞及鼠的成纤维细胞的寿命，在复制的衰老细胞中CBX7表达下调。此外，CBX7还与多种肿瘤相关联。

在这篇新文章中，周明明教授及同事们报告称发现了一些可以抑制CBX7ChD与H3K27me3结合的小分子。晶体结构分析结果揭示出了这些分子的结合模式：它们和H3K27me3进行竞争，与CBX7ChD甲基-赖氨酸结合口袋中的一些关键残基发生了相互作用。研究人员进一步在前列腺癌细胞中证实了，一个叫做MS37452的先导化合物可通过替代CBX7结合到INK4A/ARF位点，解除了PRC靶基因p16/CDKN2A的转录抑制。

研究人员说，这些小分子有潜力被开发成高效的化学调节剂，来靶向CBX7在不同的疾病信号通路中对基因转录所发挥抑制作用。

（生物通：何嫱）

作者简介：

周明明

美国西奈山Icahn医学院结构和化学生物系主任、终身教授。研究方向为：1.遗传表达的表观遗传调控机构与机制和组蛋白的染色质生物学和干细胞生物学；2.基于小分子结构的药物设计；3.关于艾滋病，癌症，发热，白血病和阿尔茨海默病的生物学和药物的机制研究；4.异核多维蛋白质核磁共振光谱；蛋白质的生物物理和生物化学，分子，细胞和生物化学；以及计算模型。

生物通推荐原文摘要:

Small-Molecule Modulators of Methyl-Lysine Binding for the CBX7 Chromodomain

Chromobox homolog 7 (CBX7) plays an important role in gene transcription in a wide array of cellular processes, ranging from stem cell self-renewal and differentiation to tumor progression. CBX7 functions through its N-terminal chromodomain (ChD), which recognizes trimethylated lysine 27 of histone 3 (H3K27me3), a conserved epigenetic mark that signifies gene transcriptional repression. In this study, we report the discovery of small molecules that inhibit CBX7ChD binding to H3K27me3……