Nature子刊：避免耐药性的无毒抗菌药

最近，研究人员开发出一种新的化合物，可专门攻击真菌感染而不会攻击人类细胞，可以转化为此类感染的治疗方法，并为避免抗生素耐药性的药物开发，指出了一条途径。相关研究结果发表在最近的《Nature Chemical Biology》杂志。

　　

生物通报道：最近，研究人员开发出一种新的化合物，可专门攻击真菌感染而不会攻击人类细胞，可以转化为此类感染的治疗方法，并为避免抗生素耐药性的药物开发，指出了一条途径。

本研究是由美国伊利诺伊大学化学教授Martin D. Burke带领的一组化学、微生物学和免疫学专家完成，他们开发和测试了抗真菌药物——两性霉素B的几种衍生物。相关研究结果发表在最近的《Nature Chemical Biology》杂志。

Burke也是霍华德休斯医学研究所的医生，他指出，两性霉素B是医生对抗危及生命的真菌感染（侵入患者的血液和组织中）最后的、最好的防御。两性霉素已经使用了半个世纪，新的耐药病原菌株尚不能克服它。延伸阅读：细菌如何进化出抗生素耐药性？。

但是，这种药物的问题在于，它是剧毒的，特别是对肾脏，从而限制了给患者施用的剂量。因此，侵袭性真菌感染仍有约50%的死亡率，每年可导致超过150万人死亡——超过了疟疾和肺结核。

Burke的研究小组先前发现，两性霉素B可通过靶定对细菌生理学必不可少的一个特定脂质分子，杀死酵母和真菌，这是这种治疗方法如此有效的原因所在，但它也能够与人体中的胆固醇结合，因此使得它变得如此有毒性。

在这项新的研究中，Burke研究小组进行了三个简单的化学步骤，将两性霉素B转化成更特异性结合真菌脂质而不是胆固醇的化合物。他们发现一些特定的衍生物，可在小鼠中非常有效地杀死侵入性酵母菌感染，而小鼠没有表现出任何毒性症状——甚至当剂量高于两性霉素B的致命剂量时。

研究人员担心，由于药物作用如此特异性，耐药菌株可能会出现地更快。然而，即使设法产生了使酵母具有耐药性的突变，研究人员发现，衍生品像原来的两性霉素B一样对耐药性捉摸不定，从而证明靶向药物和低耐药性并不相互排斥。

Burke他们一直怀疑，两性霉素B避免新耐药性的独特能力，与其异常的毒性之间，有着千丝万缕的联系。我们很惊讶也很欣慰地发现，这些衍生品也比两性霉素B更容易受到耐药性的影响，半个多世纪以来两性霉素B已经能避免患者新发展的耐药性。

国家一般医学科学研究所部分资助了这项研究，该研究所主任Jon Lorsch指出，了解这些基本化学过程的更多信息，可为医学的进展奠定基础。在这个例子中，一种药物如何与其靶点相互作用？这方面的详细知识不仅能够改善致命性真菌感染的治疗方式，而且也为设计抗菌药物指出了一条新途径。

由于两性霉素B是大批量制造的，因此新的化合物也可以大规模生产。REVOLUTION Medicines——Burke共同创立的一个公司，已授权用这些化合物，来开发最佳的候选药物，并从事临床研究。

Burke希望这种调整天然化合物的方法，能够使它们更具特异性和更少毒性，不仅为危及生命的真菌感染提供了更好的治疗方法，而且也有助于开发其他避免耐药性的药物。

Burke表示，更广泛地讲，这些结果表明，结合微生物特有的脂类，对于微生物生理学至关重要，可能是生产无毒但能避免耐药性的抗菌剂的一种更为普通的方式。

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（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：

Nontoxic antimicrobials that evade drug resistance
Abstract: Drugs that act more promiscuously provide fewer routes for the emergence of resistant mutants. This benefit, however, often comes at the cost of serious off-target and dose-limiting toxicities. The classic example is the antifungal amphotericin B (AmB), which has evaded resistance for more than half a century. We report markedly less toxic amphotericins that nevertheless evade resistance. They are scalably accessed in just three steps from the natural product, and they bind their target (the fungal sterol ergosterol) with far greater selectivity than AmB. Hence, they are less toxic and far more effective in a mouse model of systemic candidiasis. To our surprise, exhaustive efforts to select for mutants resistant to these more selective compounds revealed that they are just as impervious to resistance as AmB. Thus, highly selective cytocidal action and the evasion of resistance are not mutually exclusive, suggesting practical routes to the discovery of less toxic, resistance-evasive therapies.