PNAS：HIV治疗面临新的障碍

最近，在国际权威期刊《PNAS》发表的一项研究，提出了HIV治疗策略所面临的一个新障碍。该研究发现，克隆扩增的HIV感染细胞，可在接受联合抗逆转录病毒疗法（cART）的患者体内持续多年，并产生新的病毒。

　　

生物通报道：尽管艾滋病治疗已经取得了一定进展，但是HIV-1——艾滋病的病原体，因其全球性蔓延（特别是发展中国家），仍然是一个主要的公共健康威胁。目前世界上有3000万成年人和儿童感染HIV，每年有180万新的HIV感染病例。而且，当前艾滋病的治疗仍然非常昂贵，更重要的是，它不能被完全治愈，从而迫切需要寻求新的策略，找到一种控制HIV感染的疗法。

去年9月份，由美国Sanford Burnham Prebys医学研究所科学家带领的一个研究团队，发现了一类新药，可用于清除艾滋病患者体内潜伏的艾滋病毒（HIV），从而彻底消除病毒。这项新的研究，发表在Cell子刊《Cell Host & Microbe》杂志（唤醒HIV 根除艾滋病）。 随后，斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们获得了对抗艾滋病病毒（HIV）的一些新武器，他们的新研究被选作为封面文章发布2015年11月17日的《免疫》（Immunity）杂志上（Cell子刊封面：对抗HIV的新武器）。随着CRISPR基因组编辑技术的迅猛发展，科学家也在尝试将这项技术用于艾滋病的治疗，去年10月份，来自吉林大学和斯坦福大学的研究人员，利用一种工程设计的CRISPR Csy4 RNA内切核糖核酸酶，来抑制HIV-1病毒感染，相关研究结果发表在国际学术期刊《PLOS ONE》（吉林大学用CRISPR抑制HIV感染）。

近期，在艾滋病的研究方面出现了一个好消息/坏消息的剧情：有研究人员已经获得了一个关于HIV的新发现，将治疗策略重定向到HIV的潜在病毒库——这是好消息。但坏消息是，他们发现，克隆扩增的HIV感染细胞，可在接受联合抗逆转录病毒疗法（cART）的患者体内持续多年，并产生新的病毒。因此，为了永久性地清除HIV病毒，艾滋病毒感染的任何疗法都必须要攻击这些细胞。相关研究结果发表在国际权威期刊《PNAS》。

HIV感染的持久性和顽固性是有据可查的。自20世纪80年代以来，许多重要的医学研究已使HIV/AIDS从一种终端疾病转变成一种易于管理的疾病。现代的抗逆转录病毒药物，通常联合使用，包括干扰HIV与宿主细胞病毒结合的进入抑制剂、抑制HIV与DNA整合的核苷类逆转录酶抑制剂、阻断一种关键HIV病毒酶的整合酶抑制剂，和蛋白酶抑制剂——可阻断对于病毒体成熟至关重要的一种病毒蛋白酶。

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然而，目前还没有出现能够永久治疗感染患者的疫苗、药物或疗法。如果不遵守严格的联合抗逆转录病毒药物治疗方案，必然会导致可检测的HIV的复发。一个原因是，潜伏病毒能够持续存在于细胞中，并再次出现以响应不完全理解的刺激。在目前这项研究中，一项大型的合作研究首次确定了同源克隆的CD4 + T细胞中持续存在的传染性HIV-1病毒库。这些T细胞无性系中包含有活性的病毒，当cART中止时便开始增殖。

得出这个结论花了十年的时间。结果来自于一项单个艾滋病毒阳性患者的研究，其在2000年首次被诊断为HIV病毒感染。研究人员对一名非洲裔患者进行了病毒学、免疫学和解剖学分析，从他开始cART治疗，直到他13年后死于癌症。在这项研究发表之前，我们不知道是否有相同的病毒存在于感染患者的血细胞中。他们写道：“这一结果表明，含有可以复制的HIV-1前病毒的细胞，能够克隆扩增并持续存在于体内，从而向治愈HIV感染提出了一个挑战。”

现在我们仍不知道哪个CD4亚型包含有活性的HIV（大多数潜在病毒库不包含有复制能力的病毒），研究人员指出，还需要进一步的研究来确定在持续和克隆扩增过程中产生HIV的机制。目前也没有研究确定，这些扩增是稳态增殖还是抗原反应的结果。

研究人员得出结论：“开发成功的治疗策略，需要更好地了解具有复制能力的小部分病毒库——是由克隆扩增的细胞组成，也要了解如何特定地靶定和消除它们。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Clonally expanded CD4+ T cells can produce infectious HIV-1 in vivo
Abstract: Reservoirs of infectious HIV-1 persist despite years of combination antiretroviral therapy and make curing HIV-1 infections a major challenge. Most of the proviral DNA resides in CD4+T cells. Some of these CD4+T cells are clonally expanded; most of the proviruses are defective. It is not known if any of the clonally expanded cells carry replication-competent proviruses. We report that a highly expanded CD4+ T-cell clone contains an intact provirus. The highly expanded clone produced infectious virus that was detected as persistent plasma viremia during cART in an HIV-1–infected patient who had squamous cell cancer. Cells containing the intact provirus were widely distributed and significantly enriched in cancer metastases. These results show that clonally expanded CD4+T cells can be a reservoir of infectious HIV-1.